DISCUSSION
Tulokset, jotka saatiin tästä post hoc -analyysistä, jossa yhdistettiin tiedot kolmesta satunnaistetusta, kontrolloidusta tutkimuksesta, jotka koskivat aripipratsolin käyttöä ADT:n lisäaineena, viittaavat siihen, että lisäkäyttöön otettavalla aripipratsolilla on joillakin potilailla kohtalaisia suotuisia vaikutuksia seksuaaliseen toimintaan. Nämä hyödyt ilmenivät ensisijaisesti naisten ”seksiin kohdistuvan kiinnostuksen” ja ”seksuaalisen tyytyväisyyden” merkittävänä paranemisena liitännäishoidon jälkeen verrattuna lumelääkettä saaneisiin. Tärkeää on, että seksuaalisen toimintakyvyn paraneminen oli riippumatonta masennusoireiden paranemisesta.
Seksuaalisen toimintakyvyn heikkeneminen liittyy usein vakavaan masennukseen12 , ja myös hoitojen, erityisesti SSRI-lääkkeiden, SNRI-lääkkeiden ja TCA-lääkkeiden, on osoitettu myötävaikuttavan seksuaalisen toimintahäiriön syntyyn tai pahenemiseen.3 Tässä analyysissä, mikä ei ehkä ole yllättävää, havaittiin tilastollisesti merkitseviä korrelaatioita depressio-oireiden paranemisen ja seksuaalisen toimintakyvyn kohentumisen välillä suurimmassa osassa seksuaalisen toimintakyvyn kohtia sekä miehillä että naisilla. Seksuaalisen toimintakyvyn paranemisen ja masennusoireiden välisen suhteen tutkimiseksi tarkemmin aripipratsolihoidon jälkeen tehtiin lisäanalyysejä MGH-SFI:n kohtien muutoksista masennusoireiden paranemisen kontrolloimiseksi. Kun kontrolloitiin MADRS-kokonaispistemäärän muutosta kaksoissokkotutkimuksen lähtötilanteesta, seksuaalisen toimintakyvyn paraneminen täydentävän aripipratsolihoidon jälkeen ei ollut tilastollisesti merkitsevää miehillä. Tämä voi johtua siitä, että analyysissä oli liian vähän miehiä riittävän tilastollisen tehon saavuttamiseksi tai siitä, että aripipratsolilla on miehillä vähemmän vaikutusta seksuaalitoiminnan fyysisiin osatekijöihin. Kohdassa ”orgasmin saavuttaminen” liitännäishoitoa saaneet aripipratsolipotilaat raportoivat vähemmän parannusta kuin liitännäishoitoa saaneet lumelääkepotilaat, mikä viittaa siihen, että liitännäishoitona annettu aripipratsoli ei huononna miesten seksuaalista toimintakykyä verrattuna ADT-monoterapiaan.
Seksuaalisen toimintakyvyn paranemisen osoitettiin sitä vastoin tapahtuvan masennusoireiden paranemisesta riippumatta kahdessa libidoon ja seksuaaliseen tyytyväisyyteen liittyvässä MGH-SFI-kohdassa. Havainto, jonka mukaan liitännäishoitona annettava aripipratsoli voi parantaa naisten seksuaalista toimintakykyä riippumatta itse masennukseen kohdistuvista hyödyistä, viittaa aripipratsolin mahdolliseen suoraan vaikutukseen seksuaaliseen toimintakykyyn MDD:tä sairastavilla naisilla. Naisten heikentynyt seksuaalinen toimintakyky on yleensä monitekijäinen ja liittyy moniin psykologisiin tekijöihin, kuten ihmissuhteiden laatuun, kehonkuvaan, seksuaaliseen itsetuntoon ja aiempaan psykoseksuaaliseen sopeutumiseen, joten havainnoilla on kliinistä merkitystä kliinisille lääkäreille, jotka harkitsevat liitännäisvalmisteena käytettävän aripipratsolin käyttöä potilailleen, jotka eivät reagoi ADT-hoitoon22. MGH-SFI-luokitukset kokonaisparannuksesta lääkityksen vaihdon jälkeen eivät eronneet merkittävästi liitännäisvalmisteisen aripipratsolin ja liitännäisvalmisteisen lumelääkkeen välillä miehillä tai naisilla, vaikka tämän kysymyksen herkkyyttä seksuaalisen toimintakyvyn paranemisen havaitsemisessa hoidon myötä ei ole systemaattisesti arvioitu.
On mielenkiintoista huomata, että seksuaalisen toimintakyvyn paraneminen naisilla näkyi pääosin seksuaalisen toimintakyvyn emotionaalisempien osatekijöitten kohdalla, tarkemmin sanottuna parannukset libidossa ja seksuaalisen tyydytyksen kohdissa MGH-SFI:ssä. Kun pohditaan syitä sukupuolisidonnaiselle vaikutukselle, yksi mahdollisuus on, että seksuaalisen toimintakyvyn paraneminen voi liittyä ADT:hen lisätyn aripipratsolin tehostuneisiin dopaminergisiin vaikutuksiin, erityisesti koska dopamiinilla tiedetään olevan myönteinen vaikutus naisten seksuaaliseen haluun ja kiihottumiseen ja se voi edistää halukkuutta jatkaa seksuaalista toimintaa sen aloittamisen jälkeen.22
Tämän hypoteesin tueksi prekliiniset tutkimukset ovat osoittaneet, että SSRI-eskitalopraamia täydentävä aripipratsoli kumosi esitalopraamin estävän vaikutuksen serotoniinin, noradrenaliinin ja dopamiinineuronien laukaisunopeuteen. Koska serotoniini- ja dopamiinineuronien laukaisunopeus ei vähentynyt esitalopraamin ja aripipratsolin yhdistelmällä, aripipratsolin suora 5-HT1A:n ja D2:n agonistinen aktiivisuus voi osaltaan lisätä serotoniinin ja dopamiinin kokonaissiirtoa.23 On myös mahdollista, että aripipratsolin osittainen agonistinen aktiivisuus dopamiinin D2- ja D3-reseptoreihin voi lisätä dopaminergistä aktiivisuutta masennuspotilailla. Naiset saattavat reagoida paremmin siihen tyyppiseen seksuaaliseen toimintahäiriöön, jota dopamiinia moduloivien aineiden hoito parantaa, mikä heijastaa eroja miesten ja naisten välisen normaalin seksuaalisen vastesyklin endokrinologiassa ja fysiologiassa. On hyvin mahdollista, että naisten seksuaaliseen tyytyväisyyteen vaikuttaa enemmän libidon paraneminen verrattuna miehiin, joiden seksuaalinen tyytyväisyys saattaa heijastaa enemmän parannuksia seksuaalisuuden fyysisempiin näkökohtiin, kuten kykyyn saavuttaa orgasmi tai ylläpitää erektiota. Lisätutkimuksia tarvitaan, jotta voidaan ymmärtää paremmin mekanismeja, jotka ovat aripipratsolilla havaitun seksuaalisen toimintakyvyn paranemisen taustalla, ja tutkia mahdollisia syitä erilaiseen vaikutukseen miesten ja naisten välillä.
Samankaltainen kuin tässä raportoidut havainnot, bupropionin – noradrenaliinin ja dopamiinin takaisinoton estäjän, jolla ei ole suoria vaikutuksia serotonergiseen hermovälitykseen – on myös osoitettu lisäävän seksuaalisen aktiivisuuden halua sekä lisäävän seksuaalisen aktiivisuuden esiintymistiheyttä mutta ei muita seksuaalisen toimintakyvyn osa-alueita.12 On myös mielenkiintoista huomata, että flibanseriini, lääke, joka alun perin kehitettiin masennuslääkkeeksi, on osoittautunut tehokkaaksi hoidettaessa premenopausaalisia naisia, joilla on hypoaktiivinen seksuaalisen halun häiriö24,25 . Flibanseriini on serotoniinin 5-HT1A-reseptorien agonisti ja serotoniinin 5-HT2A-reseptorien antagonisti, ja sen uskotaan vaikuttavan moduloimalla dopamiini- ja noradrenaliinin välittäjäainejärjestelmiä, mikä johtaa terveeseen seksuaaliseen vasteeseen.26,27,27
Skitsofreniapotilailla tehdyssä 26 viikkoa kestäneessä avoimessa tutkimuksessa saadut aiemmat havainnot ovat osoittaneet, että aripipratsolihoito liittyi seksuaalisen toimintakyvyn paranemiseen ASEX-asteikolla sekä seerumin prolaktiinipitoisuuksien keskimääräiseen alenemiseen, vaikkakaan seksuaalisen toimintakyvyn ja prolaktiinipitoisuuksien välillä ei havaittu merkitsevää korrelaatiota.13 Vastaavasti tutkimuksessamme ei havaittu johdonmukaista korrelaatiota prolaktiinipitoisuuksien ja seksuaalisen toimintakyvyn muutosten välillä. Näin ollen vaikuttaa epätodennäköiseltä, että prolaktiinitasojen aleneminen täydentävän aripipratsolihoidon avulla olisi vaikuttanut näillä potilailla koettuun seksuaalisen toimintakyvyn paranemiseen, varsinkin kun tätä korrelaatiota ei havaittu MGH-SFI:ssä niillä naisilla, joiden seksuaalinen toimintakyky parani eniten hoidon myötä. On kuitenkin huomattava, että hyperprolaktinemiaa ja seksuaalista toimintahäiriötä koskevissa tutkimuksissa on havaittu enemmän yhteyttä miehillä kuin naisilla, mikä viittaa siihen, että miehet saattavat olla naisia herkempiä hyperprolaktinemiaan liittyville seksuaalisille toimintahäiriöille.14
Tämän tutkimuksen löydöksiä on tarkasteltava useat rajoitukset huomioon ottaen. Ensinnäkin tutkimuksessa ei pyritty tunnistamaan seksuaalisen toimintahäiriön mahdollisia perimmäisiä syitä, mikä on otettava huomioon, kun otetaan huomioon sekä psyykkisten että fyysisten sairauksien tunnettu vaikutus seksuaaliseen toimintakykyyn28 , eikä analyyseissä tehty eroa niiden potilaiden välillä, joilla saattaa olla ADT:n aiheuttama seksuaalinen toimintahäiriö tai masennuksen aiheuttama seksuaalinen toimintahäiriö. Koska havaitut parannukset olivat kuitenkin riippumattomia MADRS-kokonaispistemäärän muutoksesta kaksoissokkotutkimuksen lähtötilanteeseen verrattuna, voimme olettaa, että täydentävä aripipratsolihoito auttoi parantamaan ADT:n aiheuttamaa seksuaalista toimintahäiriötä. Lisätutkimuksia tarvitaan sen selvittämiseksi, mitkä erityyppiset seksuaaliset toimintahäiriöt hyötyvät liitännäishoidosta aripipratsolilla, ja sen selvittämiseksi, liittyykö paraneminen nimenomaan ADT:n aiheuttamiin seksuaalisiin toimintahäiriöihin vai masennuksesta johtuviin seksuaalisiin toimintahäiriöihin.
Toiseksi tässä tutkimuksessa käytettiin seksuaalisen toimintakyvyn arvioinnissa MGH-SFI-mittaria (MGH-SFI = MGH-SFI = MGH-SFI = MGH-SFI), joka on johdettu ASEX:stä. Vaikka MGH-SFI on validoitu miespuolisilla psykiatrisilla potilailla,21 sitä ei ole validoitu erityisesti naispotilailla. Kolmanneksi näissä tutkimuksissa ei ollut tehoa havaita eroja MGH-SFI:n kohtien välillä, joten kaikkia merkittäviä arvoja olisi pidettävä eksploratiivisina ja tämä rajoitus huomioon ottaen. Neljänneksi hoitovaikutukset olivat vaatimattomia, eikä havaitun paranemisen kliinistä merkitystä tunneta. Viidenneksi, yksittäisten ADT-lääkkeiden lisänä käytettävän aripipratsolin vaikutuksia seksuaaliseen toimintakykyyn ei arvioitu; lisänä käytettävän aripipratsolin hyödyt voivat vaihdella masennuslääketyyppien ja niiden taustalla olevan taipumuksen aiheuttaa seksuaalisia toimintahäiriöitä mukaan.
Kuudenneksi, tämän analyysin tiedot tulivat kontrolloiduista kliinisistä tutkimuksista määritellyssä, pääasiassa valkoihoisessa potilasjoukossa. Tämä huomioon ottaen havainnot eivät välttämättä ole yleistettävissä laajempaan potilasjoukkoon, esimerkiksi varhaisemmassa hoitovaiheessa oleviin potilaisiin tai potilaisiin, joilla on samanaikaisia sairauksia, jotka voivat vaikuttaa seksuaaliseen toimintaan. Lopuksi prolaktiinipitoisuuksien yksilöllinen vaihtelu saattaa selittää sen, että seksuaalisen toiminnan muutoksen ja prolaktiinin välillä ei havaittu johdonmukaista merkitsevää korrelaatiota; näin ollen prolaktiinin ja seksuaalisen toimintahäiriön merkitystä ei pidä jättää huomiotta.
Johtopäätöksenä voidaan todeta, että tässä post hoc -analyysissä potilailla, jotka tunnistettiin ADT:hen riittämättömästi reagoiviksi potilailta ja jotka näin ollen kelpasivat liitännäisvalmisteena käytettävän aripipratsolin tai liitännäisvalmisteena käytettävän lumelääkkeen saaneiksi potilailta, oli keskivaikea seksuaalinen toimintahäiriö kaksoissokkoutuksen alkutilanteessa. Lisähoitona annettavalla aripipratsolilla oli merkittävä positiivinen vaikutus joihinkin naisten seksuaalisen toimintakyvyn emotionaalisempiin osatekijöihin – nimittäin libidoon ja seksuaaliseen tyytyväisyyteen – jotka olivat suurelta osin riippumattomia masennusoireiden paranemisesta.
Lääkkeiden nimet: aripipratsoli (Abilify), bupropioni (Aplenzin, Wellbutrin ym.), esitalopraami (Lexapro), fluoksetiini (Prozac ym.), mirtatsapiini (Remeron ym.), paroksetiini (Paxil, Pexeva ym.), sertraliini (Zoloft ym.), venlafaksiini (Effexor ym.).
Mahdolliset eturistiriidat: Tohtori Fava on saanut apurahoja/tutkimustukea Abbottilta, Alkermesiltä, Aspect Medical Systemsiltä, AstraZenecalta, BioResearchilta, Brain Cellsiltä, Bristol-Myers Squibbiltä, Cephalonilta, Clinical Trial Solutionsilta, Eli Lillyltä, Forestilta, Ganedenilta, GlaxoSmithKlinelta, J & J, Lichtwer Pharma GmbH:lta, Lorex, NARSAD, National Center for Complimentary and Alternative Medicine, National Institute on Drug Abuse, National Institute of Mental Health, Novartis, Organon, PamLab, Pfizer, Pharmavite, Roche, Sanofi-Aventis, Shire, Solvay, Synthelabo ja Wyeth-Ayerst; on toiminut Abbottin, Amarinin, Aspect Medical Systemsin, AstraZenecan, Auspexin, Bayer AG:n, Best Practice Project Managementin, BioMarinin, Biovailin ja BrainCellsin neuvonantajana tai neuvottelukunnassa, Bristol-Myers Squibb, Cephalon, Clinical Trials Solutions, CNS Response, Compellis, Cypress, Dov, Eisai, Eli Lilly, EPIX, Euthymics Bioscience, Fabre-Kramer, Forest, GlaxoSmithKline, Grunenthal GmBH, Janssen, Jazz, J & J, Knoll, Labopharm, Lorex, Lundbeck, MedAvante, Merck, Methylation Sciences, Neuronetics, Novartis, Nutrition 21, Organon, PamLab, Pfizer, PharmaStar, Pharmavite, Precision Human Biolaboratory, PsychoGenics, Psylin Neurosciences, Ridge Diagnostics, Roche, Sanofi-Aventis, Schering-Plough, Sepracor, Solvay, Somaxon, Somerset, Synthelabo, Takeda, Tetragenex, TransForm, Transcept, Vanda ja Wyeth-Ayerst; on ollut puhe-/julkaisuyhteydessä seuraaviin tahoihin: Adamed, Advanced Meeting Partners, American Psychiatric Association, American Society of Clinical Psychopharmacology, AstraZeneca, Belvoir, Boehringer-Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, Cephalon, Eli Lilly, Forest, GlaxoSmithKline, Imedex, MGH Psychiatry Academy/Primedia, MGH Psychiatry Academy/Reed-Elsevier, Novartis, Organon, Pfizer, PharmaStar, UBC ja Wyeth-Ayerst; omistaa osakkeita Compellisissä; saa tekijänoikeuskorvauksia Massachusetts General Hospitalin kognitiivista ja fyysistä toimintakykyä mittaavasta kyselylomakkeesta (Cognitive and Physical Functioning Questionnaire, CPFQ), DESS-asteikosta (Discontinuation Emergent Signs Symptoms, DESS) ja SAFER-kriteerihaastattelusta; ja sillä on patenttihakemuksia, jotka koskevat SPCD:tä sekä masennushäiriön hoitoon käytettävää atsapironin ja bupropionin yhdistelmää. Tohtori Dording on saanut tutkimustukea Abbottilta, Alkermesiltä, Aspect Medical Systemsiltä, AstraZenecalta, Bristol-Myers Squibbiltä, Cephalonilta, Eli Lillyltä, Forestilta, GlaxoSmithKlinelta, J & J, Lichtwer Pharma GmbH:lta, Lorexilta, Novartikselta, Organonilta, PamLabilta, Pfizerilta, Pharmaviteltä, Rochelta, Sanofi-Aventisilta, Solvaylta, Synthelabolta ja Wyeth-Ayerstiltä; on toiminut Takedan konsulttina tai neuvoa-antavassa komiteassa; ja on toiminut Wyeth-Ayerstin puhujien toimistossa. Tohtorit Baker, Berman ja Mankoski sekä Eudicone ovat Bristol-Myers Squibbin työntekijöitä ja osakkeenomistajia. Tohtori Owen on Bristol-Myers Squibbin entinen työntekijä. Tohtori Tran on Otsuka Pharmaceutical Developmentin entinen työntekijä ja tohtori Forbes nykyinen työntekijä & Kaupallistaminen.
Rahoitus/tuki: Tätä tutkimusta ovat tukeneet Bristol-Myers Squibb, Princeton, New Jersey, ja Otsuka Pharmaceutical Co, Ltd, Tokio, Japani. Toimituksellisen tuen tämän käsikirjoituksen laatimiseen antoi Ogilvy Healthworld Medical Education; toimituksellisen tuen rahoituksen myönsi Bristol-Myers Squibb.
Edellinen esitys: Esitetty osittain American Psychiatric Associationin 160. vuosikokouksessa; 19.-24. toukokuuta 2007; San Diego, Kalifornia; ja Institute on Psychiatric Services -kokouksessa; 2.-5. lokakuuta 2008; Chicago, Illinois.