Isotretinoiini, akne ja Crohnin tauti: | CDhistory

Bad Science

Useimpien kroonisten sairauksien syyt ovat monimutkaisia, monitekijäisiä ja huonosti ymmärrettyjä. Siksi ei ole yllättävää, että virheelliset johtopäätökset syy-yhteydestä ovat suhteellisen yleisiä. Gastroenterologit muistavat ”ei happoa – ei haavaumaa” -dogman ennen Helikobakteeria edeltävältä ajalta tai ehdotetun yhteyden tuhkarokkoimmunisaation ja Crohnin taudin (CD) kehittymisen välillä. Lääkäreillä tulisi olla perustiedot siitä, millaista näyttöä tarvitaan syy-yhteyden osoittamiseksi, koska tämä tieto on erittäin tärkeää kliinisen käytännön kannalta. Potilaat ovat usein huolissaan sairauden tai komplikaation kehittymisestä sen jälkeen, kun he ovat kuulleet tiedotusvälineistä hypoteettisesta riskitekijästä. Valitettavasti nämä yhteydet perustuvat usein heikkolaatuiseen näyttöön ja osoittautuvat lopulta vääriksi. ”Assosiaatio” kuvaa altistumista ja lopputulosta, jotka esiintyvät useammin kuin pelkkä sattuma voisi olettaa. Sen sijaan ”syy-yhteys” on erityinen termi, jota käytetään vain silloin, kun yhteys on tieteellisesti todistettu ja lisäkriteerit täyttyvät (taulukko).9 Syy-yhteyden osoittaminen on yleensä vaikea tehtävä.

Lääkäreillä tulisi olla perustietämys syy-yhteyden osoittamiseen tarvittavasta todistusaineistosta ….

Mitä perustyökaluja epidemiologit käyttävät määritellessään, onko tietyn sairauden ja ehdolla olevan riskitekijän välillä pätevä yhteys? Tapausraportit tai -sarjat ovat vähäisin käytettävissä oleva todistusaineisto. Pohjimmiltaan nämä raportit ovat anekdootteja. Kontrolliryhmää ei ole olemassa; tapaussarjalla ei voida osoittaa, onko olemassa sattumaa suurempaa yhteyttä vai ei. Menetelmällisesti tiukempi malli on tapaus-verrokkitutkimus, jossa tiettyyn sairauteen sairastuneiden potilaiden ryhmä sovitetaan taannehtivasti yhteen tärkeiden muuttujien, kuten iän ja sukupuolen, ja kontrolliryhmän, jolla ei ole kyseistä sairautta, välillä. Tämän jälkeen määritetään suhteellinen altistuminen riskitekijälle. Tässä mallissa on kontrolliryhmä, joka mahdollistaa yhteyden voimakkuuden määrittämisen laskemalla kertoimen (odds ratio, OR). Tapaus-verrokkitutkimukset ovat kuitenkin erittäin alttiita vääristymille sekä kontrollien valinnassa että riskitekijälle altistumisen määrittämisessä. Kohorttitutkimukset tarjoavat vahvempaa näyttöä yhteydestä. Tässä tutkimusasetelmassa seurataan ennakoivasti ryhmää, jolla on riski sairastua kyseiseen sairauteen. Altistuminen riskitekijälle määritetään, ja sairauden kehittymisen suhteellista riskiä verrataan altistuneiden ja altistumattomien henkilöiden välillä. Kohorttirakenne eliminoi monet tapaus-verrokkitutkimukselle ominaiset harhaongelmat ja mahdollistaa tiedossa olevien sekoittavien muuttujien korjaamisen. Näin ollen kohorttitutkimus on yleensä paras keino osoittaa syy-yhteys ihmisten sairauksissa. Satunnaistetut kontrolloidut tutkimukset, joissa riskitekijä eliminoidaan eri tavoin, voivat olla tehokkaita välineitä syy-yhteyden osoittamiseksi; tämä lähestymistapa on kuitenkin usein epäkäytännöllinen joko eettisistä tai käytännöllisistä syistä.10,11

Mitä näyttöä on näiden näkökohtien perusteella olemassa isoretinoideille altistumisen ja IBD:n välisen syy-yhteyden tueksi? Ensimmäisissä tapausraporteissa, joissa ehdotettiin tätä yhteyttä, kuvattiin joko potilaita, joille IBD kehittyi retinoidihoidon aloittamisen jälkeen, tai potilaita, joilla oli todettu IBD-diagnoosi ja joilla tauti oli puhjennut hoidon jälkeen.12-15 Myöhemmin kerättiin MedWatch-järjestelmän kautta FDA:lle toimitettuja raportteja ja tarkasteltiin niitä Naranjon haittavaikutusten todennäköisyysasteikon mukaisesti.16 Saatavilla olleista 85 IBD-tapauksesta 5 prosenttia arvioitiin ”suurella todennäköisyydellä” liittyvän isotretinoiiniin, 68 prosenttia ”todennäköiseksi”, 27 prosenttia ”mahdolliseksi” ja 0 prosenttia ”epäilyttäväksi”.17 Tämän tapauskertomussarjan tarjoama näyttö on kuitenkin ongelmallista, koska se perustuu yksinomaan lääkäreiden spontaaneihin haittavaikutusilmoituksiin, jotka ovat erittäin alttiita harhaisuuksille, eikä siinä ole vertailuryhmää eikä se anna tietoa yhteyden voimakkuudesta. Tästä huolimatta tämä raportti, joka ei täytä edes vähimmäisvaatimuksia assosiaation osoittamiseksi, saati sitten syy-yhteyden osoittamiseksi,18 tarjosi pohjan myöhemmälle lääkäreitä ja lääkeyrityksiä vastaan suunnatulle oikeudenkäyntien tsunamille.

. . asianajajat ovat törkeästi paisuttaneet isotretinoiiniin liittyvän IBD:n raportointia.

Stobaughin ja kollegoiden artikkeli, joka julkaistiin hiljattain Journal of the American Academy of Dermatology -lehdessä, havainnollistaa ongelman laajuutta, joka liittyy tapausraporttien käyttämiseen epidemiologisena välineenä.19 Heidän analyysinsä Food and Drug Administration Adverse Event Reporting System -tietokannasta osoitti, että asianajajat ovat törkeästi paisuttaneet isotretinoiiniin liittyvän IBD:n raportointia. Vuosien 2003 ja 2011 välisenä aikana kertyneistä 2214 isotretinoiiniin liittyvästä IBD-tapauksesta 87,8 prosenttia oli asianajajien ilmoittamia, kun taas lääkärit olivat ilmoittaneet vain 6 prosenttia ja kuluttajat 5,1 prosenttia. Sitä vastoin asianajajat tekivät vain 3,6 prosenttia kaikista lääkkeiden haittavaikutusilmoituksista, joita virasto sai kyseisenä ajanjaksona yhteensä 2 451 314. Nämä tiedot korostavat perinteisten lääketurvatoimintajärjestelmien alttiutta vääristymille.

Laadukkaista havainnointitutkimuksista saadut tärkeät tiedot eivät tue yhteyttä isotretinoiinille altistumisen ja IBD:n kehittymisen välillä.20-23 Kahdessa rekisteripohjaisessa tapaus-verrokkitutkimuksessa verrattiin IBD:tä sairastavia potilaita iältään, sukupuoleltaan ja maantieteelliseltä sijainniltaan vastaaviin kontrolleihin. Bernsteinin ja kollegoiden tutkimuksessa isotretinoiinin käyttöä havaittiin 1,2 prosentilla vuoden 2008 IBD-tapauksista ja 1,1 prosentilla 19 814:stä kontrolliryhmästä (OR 1,16; 95 % CI 0,73-1,77).20 Vastaavasti isotretinoiinille altistumisessa ei ollut eroa haavaista paksusuolentulehdusta (UC) sairastavilla potilailla (OR 1,16; 95 % CI 0,56-2,20) tai CD-tautia sairastavilla potilailla (OR 1,15; 95 % CI 0,61-2,02) verrattuna kontrolliryhmiin. Toisessa tutkimuksessa 8189 IBD-tapausta verrattiin 21 832 kontrolliryhmään.21 Isotretinoiinin käyttöä todettiin 0,29 %:lla ja 0,16 %:lla näistä ryhmistä, jolloin OR oli 1,68 (95 % CI, 0,98-2,86) IBD:n osalta ja 0,68 (95 % CI, 0,28-1,68) CD:n osalta. UC:n osalta havaittiin kuitenkin positiivinen yhteys (OR, 4,36; 95 % CI, 1,97-9,66). Sekoittavien tekijöiden, kuten taudin vaikeusasteen sekä antibiooteille ja muille lääkkeille altistumisen, vaikutus kyseenalaistaa tämän havainnon.24,25 Myöhemmin nämä tekijät otettiin huomioon sisäkkäisessä tapaus-verrokkitutkimuksessa, johon osallistui naisia, jotka saivat suun kautta otettavia ehkäisyvälineitä.23 Tässä populaatiossa 2159 IBD-tapauksesta 10 (0,46 %) ja 43 180:stä kontrolliryhmästä 191:llä (0,44 %) oli altistumisen riski isotretinoiinille (suhteellinen riski , 0,99; 95 %:n CI, 0,52-1,90). Samoin CD:n (RR, 0,91; 95 % CI, 0,37-2,25) tai UC:n (RR, 1,10; 95 % CI, 0,44-2,70) sairastumisriski ei ylittynyt isotretinoiinialtistumisen yhteydessä. Lopuksi on nyt saatavilla lisätietoja retrospektiivisestä väestöpohjaisesta kohorttitutkimuksesta, jossa arvioitiin 46 922 isotretinoiinilla hoidettua potilasta, 184 824 potilasta, jotka saivat paikallisia aknelääkkeitä, ja 1 526 946 hoitamatonta kontrollia. Tässä tutkimuksessa ei havaittu yhteyttä isotretinoiinille altistumisen ja IBD:n riskin välillä (rate ratio, 1,14; 95 % CI, 0,99-1,41).22 Nämä tulokset vahvistettiin viiden tutkimuksen meta-analyysissä, joka osoitti, että yhdistetty RR oli 0,94 (95 % CI, 0,65-1,36).23

Laadukkaista havainnointitutkimuksista saadut tärkeät tiedot eivät tue isotretinoiinille altistumisen ja IBD:n kehittymisen välistä yhteyttä.

Yhteenvetona voidaan todeta, että nykyisin on olemassa suuri määrä laadukasta näyttöä, joka kumoaa isotretinoiinin ja IBD:n riskin välisen yhteyden. Siitä huolimatta oikeudellinen tsunami jatkuu taukoamatta.