Angiotensiinikonvertaasin estäjien (ACEI) ja angiotensiinireseptorin salpaajien (ARB) käytöstä potilailla, joilla on vakava infektio vuoden 2019 koronavirustautia (COVID-19) vastaan, on käyty paljon keskustelua. Kysymys on siitä, ovatko nämä lääkkeet haitallisia vai hyödyllisiä taudin terapeuttisessa hoidossa.
ACEI:t ja ARB:t vaikuttavat reniini-angiotensiini-aldosteronijärjestelmään (RAAS) vaimentamalla angiotensiini II:n hypertensiivisiä vaikutuksia (kuva 1) . Yksi elimistön luonnollisista angiotensiini II:n vaimentajista on angiotensiiniä konvertoiva entsyymi 2 (ACE2), solunulkoinen transmembraanientsyymi, joka vastaa angiotensiini II:n hajottamisesta angiotensiini(1-7)-heptapeptidiksi. ACE2 on kuitenkin tärkein reseptori, joka sitoo ja ottaa soluun vakavan akuutin hengitystieoireyhtymän koronaviruksen 2 (SARS-CoV-2). In vitro -tiedot tukevat käsitystä, jonka mukaan hengitysteiden epiteelissä, joka näyttää olevan SARS-CoV-2:n pääreitti elimistöön, on useita solutyyppejä, joilla on korkea ACE2-ekspressio. Viruksen sitoutuminen johtaa ACE2:n internalisaatioon ja entsymaattiseen hajoamiseen, mikä edistää hypertensiivisiä vaikutuksia lisäämällä angiotensiini II -tasoja . ACE-lääkkeet ja ARB-lääkkeet ovat terapeuttisia, koska ne estävät angiotensiini II:n signalointia, mutta niiden käytön tiedetään indusoivan ACE2:n korkeampaa ilmentymistä kalvolla, mikä voi mahdollistaa viruksen lisääntyneen pääsyn erityisesti keuhkoihin, sydämeen ja munuaisiin . Keskustelua lisäsivät Zhangin ym. kliiniset tiedot, joiden mukaan COVID-19-potilaiden kokonaiskuolleisuus oli alhaisempi ACEI-lääkkeitä/ARB-lääkkeitä käyttävillä potilailla kuin potilailla, jotka eivät käyttäneet kyseisiä lääkkeitä. Nämä havainnot johtivat useiden lääketieteellisten yhdistysten lausuntoon, jossa lääkäreitä kehotettiin jatkossakin noudattamaan nykyisiä ohjeita näiden lääkkeiden käytöstä COVID-19:n vuoksi sairaalahoitoon joutuneilla viruspositiivisilla potilailla .
Malli reniini-angiotensiini-aldosteronijärjestelmän kytkeytymiselle vakavaan akuuttiin hengitystieoireyhtymään liittyvään koronavirus 2:n (”severe acute respiratory syndrome coronavirus 2”) kanssa. Virus sitoutuu angiotensiiniä konvertoivaan entsyymiin (ACE) 2 (ACE2), mikä edistää viruksen reseptorin sisäistymistä. ACE2:sta riippuvainen angiotensiini-(1-7)-tuotanto häiriintyy ja angiotensiini II-(1-8)-tuotanto lisääntyy. Angiotensiinitasojen muutokset muuttavat kohdereseptorin aktiivisuutta valituissa kudoksissa. Tärkeimmät geeniekspression kannalta tärkeät elimet on esitetty kuvilla, ja toissijaisen ilmentymisen paikat on lueteltu suluissa. Alleviivaus osoittaa, että tiedot ovat peräisin vain solulinja-analyysistä. AGT tarkoittaa angiotensiinigeeniä; AT1, angiotensiini II:n tyypin 1 reseptori; AT2, angiotensiini II:n tyypin 2 reseptori; CoV-2, koronavirus 2; COVID-19, koronavirustauti 2019; MAS, mitokondriokokoonpano; TMPRSS2, transmembraaninen seriiniproteaasi 2. Ekspressiotiedot on saatu Human Protein Atlasista (https://www.proteinatlas.org); elinkuvakkeet ovat Vitaly Gorbachevin, Smashiconsin, Prettyconsin ja Freepikin tekemiä: www.flaticon.com
Vaikuttaa ristiriitaiselta, että ARB-lääkkeiden käyttö ACE2:n ylössäätelyyn on terapia, kun taas SARS-CoV-2 alentaa ACE2:n määrää ACE2:n alaspäin virusdockauksen ja ACE2:n ja SARS-CoV-2:n välisen kompleksi- ja endosytoosin kautta. Eläinmalleissa ARB-välitteinen ACE2:n säätely suojaa kuitenkin keuhkoja koronavirusinfektiolta oletettavasti vähentämällä ACE:n tuottamaa angiotensiini II:ta ja lisäämällä angiotensiini(1-7)-heptapeptidiä, joka on voimakas verisuonia laajentava aine. Vaikka lääkkeestä on saatu viitteitä hyödystä, tarvitaan laajempia kliinisiä tutkimuksia COVID-19-potilailla sen määrittämiseksi, ovatko haitat suuremmat kuin ACEI/ARB-hoidon antamisesta saatava hyöty. Näiden RAAS:n modulaattoreiden lisäksi, joita voidaan määrätä tai mahdollisesti käyttää uudelleen, rekombinantti ACE2-entsyymi voi toimia mahdollisena hoitomuotona sitomalla virusta veressä . Viime kädessä menestyksekkäin lähestymistapa on todennäköisesti polyterapia, joka häiritsee viruksen hyväksikäyttöä ja replikaatiota ja lieventää isäntätekijöiden liitännäissairauksia.