KESKUSTELU
Tämän potilaan esitys ei ole harvinainen. Kaiken kaikkiaan ACEI-AAE:n kehittymisen riski on suhteellisen pieni, 0,1-0,7 % lääkkeen saajista.1-3 Kun kuitenkin otetaan huomioon, että Yhdysvalloissa on suuri määrä ihmisiä (35-40 miljoonaa ihmistä vuonna 2001)4 , jotka käyttävät ACEI:tä eri indikaatioihin (esim. verenpainetauti, sydäninfarkti, sydämen vajaatoiminta, johon liittyy systolinen toimintahäiriö, diabetes ja krooninen munuaissairaus),5 ACEI-AAE on johtava lääkkeen aiheuttaman angioedeeman syy Yhdysvalloissa. Se aiheuttaa vuosittain 25-40 prosenttia kaikista angioedeeman vuoksi tehdyistä päivystyskäynneistä.4
A ACEI-AAE:n ilmaantumisajankohta vaihtelee suuresti. ACEI-AAE voi ilmetä milloin tahansa hoidon aloittamisesta vuosien kuluttua hoidon jälkeen.1,2 Meidän tapauksessamme reaktio ilmeni viiden vuoden ACEI-hoidon jälkeen. Suuressa retrospektiivisessä tutkimuksessa kaksi kolmasosaa angioedeemaepisodeista ilmeni kolmen ensimmäisen hoitokuukauden aikana2; on kuitenkin olemassa useita tapausselostuksia, joissa on dokumentoitu ACEI-AAE-episodeja vuosien vakaan hoidon jälkeen, kuten potilaallamme.1,2,5-7
ACEI-AAE:lle, kuten muullekin angioedeemalle, on ominaista epäsymmetrinen, pistämätön ihonalaisen kudoksen tai ihonalaisen kudoksen alapuolisen kudoksen turpoaminen, joka tavallisimmin kohdistuu riippumattoman kudoksen alueille. ACEI-AAE:ssa tyypillisiä alueita ovat huulet, kieli, kasvot ja suolisto (jolle on usein ominaista episodinen vatsakipu). ACEI-AAE:ssa ei esiinny kutinaa tai nokkosihottumaa, koska nokkosihottuman esiintyminen herättää epäilyn useista muista syistä.7,8 ACEI-AAE on tyypillisesti episodimainen, ja sen ajallinen kulku on usein melko ennustettavissa. Kuvatussa tapauksessa turvotus kehittyi useiden tuntien aikana, mitä pidetään tyypillisenä, koska ACEI-AAE kehittyy minuuteista tunteihin, minkä jälkeen oireet saavuttavat huippunsa ja häviävät seuraavien 24-72 tunnin aikana. Täydellinen korjaantuminen voi kuitenkin olla arvaamatonta ja kestää päiviä ACEI:n lopettamisesta huolimatta.4,7 Tyypillisesti raportoitu kesto on 2-5 päivää, ja se korjaantuu spontaanisti eikä vaadi toimenpiteitä.
Bradykiniinin rooli ACEI-AAE:ssa on hyvin hyväksytty. Bradykiniini on tulehdusta aiheuttava vasoaktiivinen peptidi, joka johtaa kapillaarien läpäisevyyden lisääntymiseen ja toimii voimakkaana vasodilataattorina. ACE-lääkkeet estävät angiotensiinikonvertaasientsyymin (ACE) (tunnetaan myös nimellä kininaasi II) vaikutuksia, mikä vaikuttaa reniini-angiotensiini-aldosteronireittiin ja vähentää bradykiniinin hajoamista. Maksa tuottaa angiotensiinigeeniä, jonka reniini muuttaa munuaisissa angiotensiini I:ksi. ACE metaboloi angiotensiini I:n keuhkoissa angiotensiini II:ksi. Angiotensiini II aiheuttaa verisuonten supistumista stimuloimalla angiotensiini I- ja II-reseptoria.
Vaikka ACE on ensisijainen peptidaasi, joka osallistuu bradykiniinin hajottamiseen (ACEI estää nämä vaikutukset), myös angiotensiini II osallistuu bradykiniinin inaktivointiin.9 Näin ollen ACEI johtaa edelleen bradykiniinipitoisuuksien nousuun vähentämällä angiotensiini II:n tuotantoa. Tämä johtaa kohonneisiin bradykiniinipitoisuuksiin, mikä aiheuttaa myös typpioksidin ja prostaglandiinien vapautumista, mikä johtaa verisuonten laajentumiseen ja hypotensioon.9 Plasman bradykiniiniaktiivisuuden kohonneita pitoisuuksia on osoitettu potilailla, joilla on ACEI-angioedeema.10 Korkeat bradykiniinipitoisuudet stimuloivat vasodilataatiota ja lisäävät postkapillaaristen laskimoiden verisuonten läpäisevyyttä ja mahdollistavat plasman ekstravasaation submukoottiseen kudokseen, mikä johtaa angioödeemaan.6,11
Vaikka suurimmalla osalla ACEI:tä käyttävistä potilaista ei koskaan esiinny ACEI-AAE:ta, on olemassa erilaisia riskitekijöitä, joilla on todettu olevan kohonnut todennäköisyys tällaisiin reaktioihin. Potilaallamme oli riskitekijöitä, kuten afroamerikkalainen etnisyys ja päivittäinen aspiriinin käyttö. Muita riskitekijöitä, jotka on otettava huomioon angioedeemaa sairastavilla potilailla, ovat muun muassa seuraavat: aiemmat angioedeemakohtaukset, ikä >65 vuotta, aspiriinin ja muiden ei-steroidisten tulehduskipulääkkeiden käyttö, naissukupuoli, tupakointi, kausiluonteiset allergiat, rapamysiinin estäjän mekaanisen kohteen käyttö, elinsiirto ja taustalla oleva C1-estäjän vajaatoiminta (perinnöllinen tai hankittu).1,4,10,12,13 Diabeetikoilla näyttäisi olevan vähäisempi riski sairastua ACEI:iden aiheuttamiin angioedeemiin.1
ACEI-AAE:n ensisijainen hoito on ennen kaikkea aiheuttavan lääkkeen lopettaminen ja hengitysteiden hoito. Angioedeema häviää tyypillisesti spontaanisti 24-72 tunnin kuluessa. Potilaiden, joilla on esiintynyt ACEI:n aiheuttamaa angioedeemaa, ei pidä koskaan jatkaa hoitoa tällä lääkeryhmällä. Aiheuttavan lääkkeen lopettamisen ja hengitysteiden hoidon lisäksi useimmat angioedeemakohtaukset olisi aluksi hoidettava histamiinivälitteisenä tilana, koska suurin osa angioedeemoista on histamiinivälitteisiä.14
Hoitoon kuuluvat antihistamiinit, glukokortikoidit ja adrenaliini. Vaikka nämä lääkkeet ovat angioedeeman ensilinjan hoitoa, niitä pidetään tehottomina tai vain vähän tehokkaina bradykiniinivälitteisen angioedeeman hoidossa.3,8 Tässä tapauksessa ja useissa muissa raportoiduissa tapauksissa tämä histamiinivälitteiseen angioedeemaan suunnattu hoito oli tehotonta. Koska ACEI-AAE:n hoitoon ei ole hyväksytty yhtään lääkettä,14 seuraava hoitokäytäntö on kyseenalainen mutta kriittinen, kun ACEI-AAE:n oireet jatkavat etenemistään ja uhkaavat hengitysteitä. On tehty tutkimuksia ja raportteja, jotka tukevat eri lääkkeiden käyttöä bradykiniini-angioedeeman oireiden hoidossa ja hengitysteiden intubaation estämisessä. Näihin lääkkeisiin kuuluvat synteettiset bradykiniini B2-reseptoriagonistit, kallikreiinin estäjät, tuore pakasteplasma (FFP) ja komplementti-1-esteraasin estäjät (C1-INH).
Icatibantti, synteettinen bradykiniini B2-reseptoriantagonisti, on hyväksytty HAE-kohtausten akuuttiin hoitoon, ja sen on osoitettu olevan tehokas ACEI-AAE:n hoidossa. Tämä lääke näyttää olevan tehokkain angioedeemakohtauksen ensimmäisten tuntien aikana turvotuksen edetessä. Ikatibantin teho osoitettiin satunnaistetussa tutkimuksessa, johon osallistui 27 aikuista, jotka tulivat päivystyspoliklinikalle ylemmän ruoansulatuskanavan angioedeeman vuoksi ja jotka käyttivät ACEI-lääkettä.15 Kaikilla henkilöillä, joille annettiin satunnaistetusti Ikatibantia, angioedeema lievittyi aluksi ∼2 tunnissa, ja angioedeema hävisi täydellisesti mediaanissa 8 tunnissa. Vertailun vuoksi vakiohoitoa (steroidit, antihistamiinit ja adrenaliini) saaneiden potilaiden oireet hävisivät mediaanissa 27,1 tunnissa, ja kolme potilasta tarvitsi pelastushoitoa (30 mg ikatibanttia ja 500 mg prednisolonia), ja yhdelle potilaalle tehtiin trakeotomia.15
Ekatibantidi (DX-88; Dyax Corp., Cambridge, Massachusettsin osavaltio, Cambridge, MA) on rekombinanttiproteiinina saatava 60 aminohapon pituinen proteiini, joka spesifisesti estää plasman kallikreiinia. Tämä inhibitio estää suuren molekyylipainon kininogeenin hajoamisen bradykiniiniksi, mikä puolestaan johtaa suuren molekyylipainon kininogeenin (bradykiniinin esiaste) alaregulaatioon,11,16 mikä puolestaan pysäyttää bradykiniinin kertymisen. Kahdessa satunnaistetussa kontrolloidussa tutkimuksessa (RCT)16,17 verrattiin ekallantidia sisältävän vakiohoidon tehokkuutta lumelääkettä sisältävään vakiohoitoon, mutta tulokset olivat vaihtelevia. Ensimmäisessä RCT:ssä16 50 aikuista sai joko ekallantidia (30 mg) tai lumelääkettä (glukokortikoidien ja antihistamiinien vakiohoidon lisäksi). Potilaiden edellytettiin ilmaantuneen 12 tunnin kuluessa oireiden alkamisesta, ja heidän oireidensa oli paheneva tai niiden ei pitänyt parantua kahden tunnin alkutarkkailun aikana. Ensisijainen päätetapahtuma oli kotiutumiskelpoisuus 4 tunnin kuluessa hoidosta. Kotiutumiskriteerit täyttyivät 4 tunnin kuluessa 31 prosentilla ekallantidia ja 21 prosentilla lumelääkettä saaneista (95 %:n luottamusväli -14-34 %). Vaikka luottamusvälit menivät päällekkäin, mikä ei osoittanut vaikutusta, tutkimus osoitti, että ekallantidia on turvallista käyttää ja että se voi lisätä niiden potilaiden osuutta, jotka täyttävät varhaisen kotiutumisen kriteerit ∼ 10 %.16
Toisessa RCT-tutkimuksessa17 76 aikuista, joilla oli angioödeema ja jotka saivat nykyistä ACEI-hoitoa, hakeutui päivystyshoitoon 12 tunnin kuluessa oireiden alkamisesta. 86 % sai tavanomaista hoitoa (glukokortikoidia, antihistamiinia, adrenaliinia) ja joko ekallantidia (10 mg:n, 30 mg:n tai 60 mg:n annoksina) tai plaseboa. Keskimääräinen aika oireiden alkamisesta hoitoon oli 7,2 tuntia, ja 72 % lumelääkettä saaneista potilaista parani tänä aikana. Ensisijainen päätetapahtuma määriteltiin siten, että molemmat ryhmät pääsivät kotiutumaan päivystyspoliklinikalta 6 tunnin kuluessa hoidon saamisesta. Ryhmien välillä ei havaittu eroa.17
FFP (liuotinpesuaineella käsitelty plasma eli FFP) on myös osoittautunut tehokkaaksi useissa tapausselostuksissa. FFP toimii bradykiniinivälitteisessä angioödeemassa toimittamalla C1-INH:ta ja ACE:tä, jotka kataboloivat kertyneet bradykiniinipitoisuudet.18 Tapausselostuksissa on kuvattu FFP:n antamista, mikä johti ACEI-AAE:n nopeaan paranemiseen ilman, että oireet enää uusiutuivat.19 Lisäksi äskettäinen retrospektiivinen kohorttitutkimus osoitti, että kontrollipotilaat, joita ei hoidettu, intuboitiin useammin päivystyspoliklinikalla ja he tarvitsivat pidempiä teho-osastohoitojaksoja (60 % verrattuna 35 %:iin, p = 0,05; 3,5 päivää verrattuna 1,5 päivään, p < 0,001).18
Muuten ACEI-AAE:n hoitovaihtoehtona on puhdistetun C1-INH:n (Berinert) käyttö. C1-INH toimii inaktivoimalla plasman kallikreiinia ja tekijää XIIa (Hageman-tekijä), jonka ajatellaan moduloivan verisuonten läpäisevyyttä estämällä bradykiniinin, joka on voimakas verisuonten läpäisevyyden välittäjä,20 syntymistä, mikä näin ollen kumoaa ACEI:n aiheuttaman bradykiniinin kertymisen.8,11 Tämän on osoitettu olevan tehokasta ACEI-AAE:n hoidossa useissa tapausraporteissa, ja oireet ovat hävinneet 20 minuutista 2 tuntiin annostelun jälkeen.21-24 Tätä ei kuitenkaan ole osoitettu lumelääkekontrolloidulla tutkimuksella. Eräässä tapausselosteessa8 , jossa oli 10 ACEI-AAE:ta sairastavaa potilasta, joita hoidettiin keskimäärin 1000 U C1-INH:lla, osoitettiin, että oireet paranivat keskimäärin 88 minuutissa ja että oireet hävisivät kokonaan 10,1 tunnissa ilman, että tarvittiin muita toimenpiteitä. Tätä vastakohtana oli 47 aiempaa potilasta, joille annettiin tavanomaista hoitoa (antihistamiinit ja steroidit) ja joiden oireiden täydellinen häviäminen kesti keskimäärin 33,1 tuntia (kolme potilasta, joille tehtiin trakeotomia, ja kaksi potilasta, jotka intuboitiin oireiden etenemisen ja pahenemisen vuoksi).8 Tämä paraneminen C1-INH-infuusion jälkeen osoitettiin, vaikka potilaat saivat liian pienen annoksen. Nykyinen ehdotettu annostus on 20 U/kg (hyväksytty annos tyypin 1 ja 2 HAE:lle), mikä olisi nostanut keskimääräisen annoksen 1500 U:han. Kuten tapauksessamme todettiin, potilasta hoidettiin 3000 U:lla annoksella 20 U/kg, ja oireet paranivat 15 minuutin kuluessa antamisesta.