KOMMENTTI
Asetatsolamidia on käytetty episodisen ataksia tyypin 2 hoitoon, ja siitä on ollut hyötyä 50-75 %:lla potilaista.1,2 Myös episodisen ataksia tyypin 1 hoidossa asetatsolamidi on ollut tehokasta, sillä se on vähentänyt kohtausten esiintymistiheyttä.3 Asetatsolamidi tehoaa myös jaksoittaisiin halvauksiin.4 Karbokaanihydraasin estäjiä on käytetty korkeuspahoinvoinnin ehkäisyyn, silmänpaineen alentamiseen avokulmaglaukoomassa ja refraktorisen poissaolo-, myoklonisen ja katameniaalisen epilepsian hoitoon osana monilääkitysohjelmia. Asetatsolamidia on äskettäin käytetty hemiplegisen migreenin ja idiopaattisen kallonsisäisen hypertension hoitoon.5,6
Asetatsolamidi on ei-bakteriostaattinen sulfonamidi, joka sisältää sulfonamidifunktionaalisen ryhmän mutta jolla ei ole antibioottista aktiivisuutta. Sulfonamideihin kuuluvat seuraavat: (1) sulfonyyliaryyliamiinit, joissa sulfonamidiryhmä on kiinnittynyt bentseenirenkaaseen, jonka N4-asemassa on substituoimaton amiini (antibiootit, erityisesti sulfanilamidi ja sulfametoksatsoli); (2) ei-sulfonyyliaryyliamiinit, joissa asulfonyyliamidiryhmä on kiinnittynyt sykliseen rakenteeseen ilman amiiniryhmää N4-asennossa (hiilihappoanhydraasin estäjät, sulfonyyliureat, loop-diureetit, tiatsidit, syklo-oksygenaasi 2:n estäjät ja proteaasin estäjät); ja (3) simlisulfonyyliamidit, joissa on sulfonyyliamidiryhmä, joka ei ole kytkeytynyt suoraan rengasrakenteeseen (triptaanit, topiramaatti, probenesidi jne.).7 Potilailla, joilla on allergia sulfonamidi-antibiooteille, on katsottu olevan ristireaktiivisuuden riski.8
Sulfonamidi-antibioottireaktiot kattavat koko Gell-Combs-hypersensitiivisyyden kirjon (tyypit 1-4). Tyypin 1 reaktiot ovat IgE-välitteisiä, ja niihin kuuluvat nokkosihottuma, angioedeema ja anafylaksia, johon liittyy kardiovaskulaarinen kollapsi. Sulfonamidi-antibioottien tapauksessa IgE:n vuorovaikutus on hyvin stereospesifistä ja kohdistuu metaboliittamatonta kantalääkettä vastaan heterosyklisen N1-renkaan kohdalla, mutta ei antibiootin sulfonamidiryhmää vastaan.9,10,10 Näin ollen tyypin 1 yliherkkyysristireaktio sulfa-antibiootin ja muun kuin antibiootin, kuten asetatsolamidin, josta puuttuu N1-rengas, välillä on epätodennäköinen.
Tyypin 2 reaktioihin liittyy IgM- tai IgG-välitteinen sytotoksinen hyökkäys soluihin, joka johtaa hemolyyttisiin anemioihin, neutropenioihin, trombosytopenioihin ja verisuonitukoksiin. Sulfonamidi-antibioottien osalta nämä humoraaliset yliherkkyysreaktiot eivät kohdistu peruslääkettä vastaan, vaan ne johtuvat vasta-aineiden liittymisestä lääkkeen metaboliitteihin.11 Lääkeaineen metaboliiteilla on merkitystä myös tyypin 3 yliherkkyysreaktioissa, joihin liittyy antigeeni-vasta-aine-immuunikompleksien muodostuminen seerumissa ja näiden kompleksien laskeutuminen kudoksiin ja elimiin eri puolilla elimistöä (glomerulonefriitti, niveltulehdus, seerumipahoinvointi, Arthusin reaktio), ja sulfonamidien yliherkkyysoireyhtymässä, jolle on ominaista seerumipahoinvointi, kuume, ihottuma ja elimistön toimintahäiriöt, jotka voivat edetä Stevens-Johnsonin oireyhtymäksi tai toksiseksi epidermaaliseksi nekrolyysiksi. Sulfonamidiantibiootit muodostavat useita metaboliitteja, mutta useimmat yliherkkyysreaktiot johtuvat CYP2C9:n N4-asemassa tapahtuvasta hydroksylaatiosta.12 Koska ei-antibioottiset sulfonamidit eivät sisällä N4-amiiniryhmää, ne eivät tuota näitä reaktiivisia metaboliitteja eivätkä aiheuta tyypin 2 tai 3 yliherkkyysreaktioita tai sulfonamidiyliherkkyysoireyhtymää.
Tyypin 4 reaktiot ovat viivästyneen tyypin yliherkkyysreaktioita, joita herkistyneet T-herkkyyssolujen välittävät. Nämä reaktiot aiheuttavat makulopapulaarista ihottumaa, Stevens-Johnsonin oireyhtymää ja toksisepidermaalista nekrolyysiä.13 Sulfonamidi-antibioottien osalta lääkeaineen metaboliittien sitoutuminen omiin proteiineihin synnyttää uusia epitooppeja, jotka stimuloivat T-soluja hyökkäämään natiiveja kudoksia vastaan.14 Reagoivien metaboliittien muodostuminen on stereospesifistä: ristikkäin reagoivien aineenvaihduntatuotteiden synnyttäminen ei-antibioottisten sulfonamidien (mukaan lukien asetatsoliamidi) vaikutuksesta ole mekanistiselta kannalta epätodennäköistä eikä niitä esiinny koeputkiolosuhteissa (in vitro).15
Viime aikoina osoitettiin, että antibioottien aiheuttama epidermaalinen nekrolyysi saattaa johtua pikemminkin suorista, lääkeainekohtaisista sytotoksisista vaikutuksista keratinosyytteihin kuin metaboliittien muodostumisesta; ristireaktion todettiin olevan erittäin stereospesifinen, niin että vain muutamat hyvin läheisesti sukua olevat sulfonamidi-antibiootit eivätkä mitkään ei-antibiootit, jotka eivät ole sulfonamideja, pystyivät toistamaan T-solujen aktivaatiota.16
Kemialliseen ja immunologiseen analyysiin perustuvien väitteiden lisäksi katsauksissa on myös löydetty vain vähän kliinistä tai farmakologista näyttöä, joka viittaisi sulfonamidi-antibioottien ja asetatsoliamidin väliseen ristireaktiivisuuteen17,18.
Vaikka tapausselostuksissa on kuvattu anafylaktisia reaktioita asetatsolamidille ja esitetty ristireaktio sulfonamidi-antibioottien kanssa, asulfonyyliaminiallergian testausta ei ole tehty.8,19
Jossain toisessa artikkelissa20 potilaan, jolla oli allerginen reaktio asetatsolamidille, ihotestaus oli positiivinen asulfonyyliamidiliuokselle. Anafylaksia lääkkeelle ilman aiempaa altistumista on kuitenkin epätodennäköistä, koska tyypin 1 IgE-vasteet riippuvat valmiiksi muodostuneesta vasta-aineesta. Potilas ei ollut koskaan saanut asetatsolamidia. Näin ollen positiivinen ihokoe voisi edustaa nykyistä IgE-välitteistä sulfonyyliaryyliamiiniallergiaa eikä ristireaktiota asetatsolamidille, jolla ei ole tarvittavaa kemiallista rakennetta tyypin 1 sulfonyyliaryyliamiinireaktion aikaansaamiseksi.9,10,15
Koska käytettävissä ei ole kliinistä tai farmakologista näyttöä, joka tukisi ristireaktiivisuutta sulfonamidi-antibioottien ja asetatsolamidin välillä, asetatsolamidin käyttö episodista ataksiaa ja jaksoittaista halvausta sairastavien potilaiden hoidossa on kannatettavaa. Kolmesta sulfonamidiallergisesta potilaastamme kahden oireet paranivat asetatsolamidihoidon jälkeen, eikä yhdelläkään kolmesta ollut yliherkkyysreaktiota. Päättelemme, että sulfonamidiallergian ei pitäisi olla vasta-aihe asetatsolamidihoidolle potilailla, joilla on neurologisia kanavapatioita.