Poikkeava vastasyntyneen seulonta synnynnäisten aineenvaihduntavirheiden varalta

Miten voit olla varma, että potilaallasi on synnynnäinen aineenvaihduntavirhe? Mitkä ovat tämän sairauden tyypilliset löydökset?

Tausta: Perinteinen vastasyntyneiden seulonta ja laajennettu vastasyntyneiden seulonta harvinaisten synnynnäisten aineenvaihduntavirheiden varalta

Traditionaaliseen vastasyntyneiden seulontaan (ennen seulontaa tandem-massaspektroskopian avulla ) kuuluvat seuraavat tilat:

Aineenvaihdunnan häiriöt (fenyyliketonuria , galaktosemia, biotinidaasin puutos)

Geneettiset häiriöt (kystinen fibroosi, glukoosi-6-fosfaattidehydrogenaasin puutos)

Endokriiniset häiriöt (synnynnäinen hypotyrodismi, synnynnäinen lisämunuaisen liikakasvu)

Hemboglobinopatiat (talassemiat, sirppisolusairaus)

infektiosairaudet (toksoplasmoosi, HIV)

Laajennettu vastasyntyneiden seulonta Yhdysvalloissa käsittää 29 sairauden suositellun ydinpaneelin ja lisäksi 25 ehdollista sairautta, jotka voidaan havaita vastasyntyneeltä (perinteiset menetelmät ja MS/MS):

Aminohappohäiriöt (PKU, vaahterasiirapin virtsatauti, tyrosinemiat, homokystinuria, sitrullinemia )

Rasvahappojen hapettumishäiriöt (keskipitkäketjuisen asyyli-CoA:n dehydrogenaasi, pitkäketjuisen 3-hydroksiasyyli-CoA:n, erittäin pitkäketjuisen asyyli-CoA:n dehydrogenaasi, karnitiini-asyylikarnitiinitranslokaasin puutos)

Organohappoasidemiat (metyylimalonihappoasidemia, proprionihappoasidemia, glutaanihappoasidemiat, 3-metyylikrotonyyli-CoA-karboksylaasin puutos)

Miten vastasyntyneiden seulonta tehdään? Miksi on tärkeää suorittaa vastasyntyneiden seulonta suositeltuna ajankohtana?

Nuorten seulonta perinnöllisten ja hoidettavien häiriöiden varalta aloitettiin 1960-luvulla (vuonna 1962 otettiin käyttöön PKU:n seulonta). Yhdysvalloissa vastasyntyneiden seulontaa valvovat ja rahoittavat osavaltiot. Osavaltioiden lainsäätäjät ovat vastuussa varojen myöntämisestä tai maksujen hyväksymisestä vastasyntyneiden seulonnan mahdollistamiseksi. Lainsäädännön osallistuminen vastasyntyneiden seulontaan vaihtelee. Joissakin tapauksissa seulottavien häiriöiden paneeli on määritelty osavaltion laeissa, kun taas toisissa tapauksissa osavaltion terveysministeriöllä tai muulla taholla on valtuudet muuttaa paneelia.

Testaus vastasyntyneiden seulonnassa tehdään tavallisesti kokoverinäytteistä (veripilkku kantapäästä), jotka on kerätty erityiseen tarkoitukseen suunnitellulle suodatinpaperille. Suodatinpaperi liitetään yleensä lomakkeeseen, joka sisältää vaaditut tiedot lapsesta ja vanhemmista, mukaan lukien syntymäaika, sukupuoli, näytteenottopäivämäärä ja -aika sekä lapsen paino ja raskausikä. Lomakkeessa on myös oltava tiedot siitä, onko vauva saanut verensiirtoa tai lisäruokintaa (parenteraalinen kokonaisravitsemus).

Useimmissa osavaltioissa seulontanäytteet on kerättävä kaikilta vastasyntyneiltä, ellei vanhempi tai laillinen huoltaja ole kirjallisesti kieltäytynyt menettelystä. Näytteet voidaan ottaa sairaalassa, synnytysklinikalla tai kätilöiden toimesta (kotisynnytykset). Ihannetapauksessa vastasyntyneiden seulontanäytteet olisi kerättävä lapsesta 24-48 tunnin kuluttua (ensimmäinen seulonta) ja mahdollisesti uudelleen 1-2 viikon kuluttua syntymästä (tämä toinen seulonta on tällä hetkellä pakollinen vain yhdeksässä Yhdysvaltain osavaltiossa).

Näytteiden keruun ajoitus on erittäin tärkeää asianmukaisen testauksen kannalta. Vaikka vastasyntyneiden entsyymiviat voidaan tunnistaa heti syntymän jälkeen, IEM:ien toteaminen epänormaalien metaboliittipitoisuuksien perusteella, kuten PKU:ssa ja vaahterasiirapin virtsataudissa, edellyttää metaboliittien kertymistä, mikä tapahtuu tyypillisesti vasta proteiinin saannin tai paaston jälkeen. Jos näytteet kerätään liian aikaisin, IEM voi jäädä huomaamatta. Jos se kuitenkin kerätään ja lähetetään liian myöhään, potilaalla voi olla jo oireita ennen kuin vastasyntyneiden seulonnan tulokset ovat saatavilla.

Miksi laajennettu vastasyntyneiden seulonta on niin tärkeää synnynnäisten aineenvaihduntavirheiden havaitsemiseksi? Mikä aiheuttaa monien synnynnäisten aineenvaihduntavirheiden kehittymisen vastasyntyneenä?

Vastasyntyneiden seulonnan tavoitteena on tunnistaa vauvat, jotka vaikuttavat syntyessään terveiltä mutta joilla on hoidettavissa olevia sairauksia, jotka voivat aiheuttaa vakavia sairauksia tai kuoleman. Luotettavan varhaisen havaitsemisen avulla näitä sairauksia voidaan hoitaa ennen kuin vastasyntyneellä tai imeväisellä ilmenee vakavia lääketieteellisiä komplikaatioita, joista osa voi olla peruuttamattomia.

Ei vastasyntyneiden seulonta tai tiedossa oleva aiemmin sairastunut yksilö suvussa (positiivinen sukuhistoria) laukaise geneettistä tutkimusta, IEM:t tunnistetaan useimmissa tapauksissa vasta sen jälkeen, kun potilas saa oireita. Vaikka monet IEM:t (lievemmät muodot) voivat ilmaantua myöhemmin imeväisiässä, lapsuudessa tai jopa varhaisnuoruudessa, akuutti puhkeaminen vastasyntyneenä tai varhaislapsuudessa viittaa vakavampiin ja usein hengenvaarallisiin muotoihin.

Useimpia IEM:iä on vaikea havaita (biokemiallisilla testeillä) terveellä, hyvin ruokitulla lapsella. Oireiden alkaminen liittyy useimmiten ”metaboliseen stressiin” eli pitkittyneeseen paastoon, lisääntyneeseen proteiinin saantiin ja sairauteen, johon liittyy kuumetta, oksentelua/ripulia tai vähentynyttä suun kautta tapahtuvaa saantia (”katabolinen tila”).

Synnytystä yleensä (äidin/placentan ravitsemus- ja puhdistumisresurssien menetys), synnytyskomplikaatioita (hengitysvaikeudet, ruokintaongelmat, infektiot), äidin rintamaidon puutetta ja proteiinin saannin lisääntymistä voidaan pitää metabolisena stressinä; se johtaa tyypillisesti siihen, että riskiryhmään kuuluvalla vastasyntyneellä (vakavasta IEM:stä kärsivällä vastasyntyneellä) ilmenee varhaisia, usein epäspesifisiä oireita (alentunut vireystila/toimintakyky, alentunut ruokahalu/sisäänsyönti, ysköksetys, letargia ja reagoimattomuus). Kun vanhemmat tai palveluntarjoajat eivät huomaa näitä oireita, prosessi pahenee ja voi edetä hyvin nopeasti koomaan, elinten vajaatoimintaan ja kuolemaan.

Miten vastasyntyneiden seulonnan positiiviset/epänormaalit tulokset ilmoitetaan palveluntarjoajalle tai vanhemmille? Mitä vaikutuksia perheille on väärän positiivisen tuloksen saaneilla vastasyntyneiden seulontatuloksilla?

Vastasyntyneiden seulonnan tavoitteena on raportoida poikkeavista tuloksista lyhyessä ajassa. Jos vastasyntyneiden seulonta on normaali, lähetetään paperinen raportti lähettävälle sairaalalle tai lääkärin vastaanotolle. Jos löydetään poikkeava tulos, vastuussa olevan valtion viraston työntekijät alkavat yrittää ottaa yhteyttä puhelimitse vastasyntyneiden seulontakorttiin merkittyyn lääkäriin, sairaalaan ja/tai lastenneuvolaan. Monissa Yhdysvaltojen osavaltioissa asiasta ilmoitetaan samanaikaisesti asianmukaiselle erikoislääkärille, jotta voidaan järjestää perusterveydenhuollon lääkärin tai erikoislääkärin suorittama arviointi ja aloittaa ennaltaehkäisevä hoito sekä varmistavat testit.

Koska vastasyntyneen vanhemmille aiheutuu todennäköisesti ahdinkoa, kun heille soitetaan poikkeavasta vastasyntyneiden seulontatuloksesta, on usein suositeltavaa antaa perusterveydenhuollon lääkärin (jolla on tavallisesti vakiintunut lääkärin ja potilaan välinen suhde) välittää tiedot ja ehdottaa jatkotoimenpiteitä erikoislääkärin kanssa mahdollisten kysymysten osalta. Yksi aineenvaihdunnan erikoislääkärin tehtävistä on tunnistaa vääriä positiivisia tuloksia toistamalla testit tai käyttämällä eri menetelmää tai laboratoriota (varmistava testaus).

Mitä laboratoriotutkimuksia sinun tulisi pyytää diagnoosin vahvistamiseksi? Miten tuloksia tulisi tulkita?

Erittäin tärkeä näkökohta vastasyntyneiden IEM:ien seulonnassa MS/MS-menetelmällä on positiivisten raportointikynnysten mielivaltainen määrittäminen. Monissa resessiivisissä aineenvaihduntahäiriöissä on merkittävää päällekkäisyyttä biokemiallisten merkkiaineiden tasoissa heterotsygoottisten kantajien ja homotsygoottisten sairastuneiden välillä. Ongelmana on se, miten voidaan saavuttaa mahdollisimman suuri herkkyys todellisten positiivisten tulosten havaitsemiseksi (sairastuneet henkilöt, joilla on riski) ja miten voidaan rajoittaa väärien positiivisten tulosten määrää (sairastumattomat henkilöt, jotka ovat positiivisia seulonnassa). Monissa Yhdysvaltojen osavaltioissa on vaihtelevia raportointikynnyksiä, joiden herkkyys on alle 100 prosenttia, mikä tarkoittaa, että todelliset positiiviset tulokset jäävät huomaamatta ja osa sairastumattomista kantajista raportoidaan epänormaaleina.

Vastasyntyneiden seulonnan rajoituksista tiedottaminen vanhemmille, joiden vastasyntyneellä on epänormaali tulos, on ensiarvoisen tärkeää, sillä monet perheet rinnastavat positiivisen seulontatuloksen varmaan diagnoosiin. Useimmissa tapauksissa positiivisen vastasyntyneiden seulontatuloksen varmistustesti paljastaa väärän positiivisen tuloksen. Vanhempien emotionaalisen stressin vähentämiseksi, mutta myös oikean positiivisen tuloksen saaneiden vauvojen hoidon optimoimiseksi varmistustutkimukset olisi aloitettava viipymättä.

Vähäisiä poikkeuksia lukuun ottamatta (glutaarihappoasidemia tyyppi I, ei-ketoottinen hyperglysinemia) epäiltyjen IEM:ien varmistus tai poissulkeminen voidaan saada aikaan seerumin kvantitatiivisilla aminohappopitoisuuksilla, virtsan orgaanisten happojen pitoisuuksilla, veriplasman asyylikarnitiiniprofiililla tai tautispesifisten aineenvaihduntatuotteiden kvantitatiivisella määrityksellä (PKU:n, galaktosemian). Joissakin tapauksissa tarvitaan entsymaattisia tutkimuksia tai molekulaarisia testejä (DNA-analyysi), jotta häiriö voidaan sulkea lopullisesti pois tai vahvistaa tietty alatyyppi.

Olisiko kuvantamistutkimuksista apua? Jos kyllä, niin mitkä?

Vaikka kuvantamistutkimuksista ei yleensä ole apua tietyn IEM:n vahvistamisessa, tietyt tutkimukset (aivojen magneettikuvaus/magneettiresonanssispektroskopia, maksan ultraäänitutkimus) voivat herättää yleisen epäilyn aineenvaihduntahäiriöstä, osoittaa meneillään olevan keskushermostovaurion ja mahdollistaa korrelaation IEM:n vaikeusasteesta riippuen.

Kuvantamistutkimuksilla on tärkeä merkitys potilaan lähtötilanteen määrittämisessä, todetun/epäillyn IEM:n komplikaatioiden seurannassa tai hoitovasteen arvioinnissa.

Diagnoosin varmistaminen

American College of Medical Genetics (ACMG) on kehittänyt laajennettua vastasyntyneiden seulontatutkimusta varten kliinisen päätöksenteon algoritmit, joissa suositellaan asianmukaista jatkotutkimusta/varmistavaa testausta ja hoitoa seulonnassa käytettävien markkereiden (analyyttien) osalta. Jokaista merkkiainetta varten on (1) toimintaohje, jossa kuvataan lyhyen aikavälin toimet, joita terveydenhuollon ammattilaisen olisi noudatettava kommunikoidessaan perheen kanssa ja määritellessään asianmukaiset vaiheet seulonnassa positiivisen tuloksen saaneen lapsen seurannassa, ja (2) algoritmi, jossa esitetään yleiskatsaus perusvaiheisiin, jotka liittyvät lopullisen diagnoosin määrittämiseen lapselle.

Jos pystyt vahvistamaan, että potilaalla on synnynnäinen aineenvaihduntavirhe, millainen hoito olisi aloitettava?

Vahvistettujen IEM:ien kroonisen pitkäaikaishoidon/hoidon osalta katso kyseistä häiriötä kuvaava luku. Epäillyn tai vahvistetun IEM:n akuuttihoito perustuu muutamaa poikkeusta lukuun ottamatta (ks. jäljempänä) kahteen periaatteeseen:

Välttää potilaan katabolinen tila (eli paastoaminen) antamalla riittävästi kaloreita. Jos potilaalla on ravitsemusongelmia tai vähentynyt suun kautta tapahtuva saanti, tämä voidaan saavuttaa mieluiten antamalla suonensisäisesti glukoosia (glukoosi-infuusionopeus 10-12 mg/kg/min vastasyntyneellä ja 8-10 mg/kg/min imeväisillä). Korkea GIR-arvo on pidettävä yllä, ja tästä johtuvia kohonneita verensokeriarvoja voidaan joutua titraamaan insuliinilla,

Vähentää ravintokomponenttia, johon metabolinen puutos vaikuttaa (entsymaattinen tukos). Tämä edellyttää useimmiten ravinnon proteiinin vähentämistä tai siirtymistä muuhun proteiinilähteeseen kuin rintamaitoon (ainakin akuutissa vaiheessa). Voi olla aiheellista keskeyttää proteiinin saanti 24 tunniksi, kunnes diagnoosi on vahvistettu, erityisesti jos potilas oireilee ennen kuin vastasyntyneiden seulontatulokset ovat saatavilla. Lisäksi ravintolisien ja vitamiinien (esim, karnitiini, arginiini, folaatti, B12-vitamiini tai tetrahydrobiopteriini) tai spesifisiä lääkkeitä saatetaan tarvita.

Joidenkin orgaanisen happamuuden ja ureakierron vikojen yhteydessä esiintyy tyypillisesti korkeita ammoniakkipitoisuuksia, jotka saattavat vaatia ammoniakinpoistoaineita, ja dialyysihoitoa olisi mahdollisesti harkittava keskushermostovaurion ehkäisemiseksi.

►Tärkeää: Jos potilas reagoi epäsuotuisasti korkeaan GIR-arvoon saamalla kouristuskohtauksia tai vaikean maitohappoasidoosin, on harkittava mitokondriaalisen hengitysketjun entsyymien vikoja, pyruvaattidehydrogenaasin puutosta tai sitriinin puutosta. Huomattakoon, että nämä ovat aineenvaihdunnan häiriöitä, joita ei yleensä tunnisteta vastasyntyneiden laajennetussa seulonnassa ja jotka usein edellyttävät hiilihydraattien/glukoosin saannin vähentämistä.

Valittujen aineenvaihduntahäiriöiden erityiset toimenpiteet:

PKU: fenyylialaniinirajoitettu ruokavalio (aineenvaihduntakaava + äidinmaito)

Galaktosemia: välitön siirtyminen laktoosittomaan äidinmaidonkorvikkeeseen

Tyrosinemia tyyppi I: nitisinoni (kutsutaan myös NTBC:ksi) ja fenyylialaniini + tyrosiinirajoitettu ruokavalio

Metyylimalonihappoasidemia ja kobalamiinihäiriöt: B12-vitamiini- ja proteiinirajoitus

Glutariinihappoasiduria: Karnitiini

Urea-syklin häiriöt: arginiini tai sitrulliini, proteiinirajoitus

Biotinidaasin puutos/holokarboksylaasin puutos: biotiini

Nonketoottinen hyperglyseremia: natriumbentsoaatti (valinnainen: dekstrometorfaani)

Mitä näyttöä on siitä, että varhainen havaitseminen ja hoito vaikuttavat myönteisesti synnynnäisten aineenvaihduntavirheiden lopputulokseen?

Vuonna 2006 Maternal and Child Health Bureau tilasi ACMG:ltä asiantuntijapaneelin, jonka tehtävänä oli hahmotella prosessi osavaltioiden vastasyntyneiden seulontaohjelmien tulosten ja ohjeiden standardisoimiseksi sekä määritellä vastuut tulostietojen keräämisestä ja arvioinnista, mukaan lukien suositeltu yhtenäinen paneeli tiloista, jotka tulisi sisällyttää osavaltioiden vastasyntyneiden seulontaohjelmiin. Tulokset julkaistiin Genetics in Medicine -lehdessä, joka on ACMG:n virallinen lehti.

Paneeli (edustajia lääketieteen eri osa-alueilta ja perusterveydenhuollosta, terveyspolitiikasta, lainsäädännöstä, kansanterveydestä ja kuluttajista) määritteli 29 sairautta, joiden seulonta olisi säädettävä pakolliseksi, asiantuntijalausuntojen keräämisen ja käytettävissä olevan tieteellisen kirjallisuuden tarkastelun perusteella vastasyntyneiden seulonnan vaikuttavuudesta. Lisäksi 25 muuta sairautta tunnistettiin, koska ne ovat osa ydinpaneeliin kuuluvan sairauden erotusdiagnoosia, ne ovat kliinisesti merkittäviä ja paljastuvat seulontatekniikalla, mutta niihin ei ole tehokasta hoitoa, tai ne edustavat satunnaislöydöksiä, joilla voi olla kliinistä merkitystä.

Hyödyllisiä verkkolinkkejä

Sahai, I, Marsden, D. ”Newborn screening”. Crit Rev Lab Med. vol. 46. 2009. pp. 55-82.

Abhyankar, S, Lloyd-Puryear, MA, Goodwin, RM. ”Standardizing newborn screening results for health information exchange”. AMIA Annu Symp Proc. 2010. s. 1-5.

Watson, MS, Mann, MY, Lloyd-Puryear. ”Vastasyntyneiden seulonnan nykytila: päätöksenteko seulontaohjelmiin sisällytettävistä tiloista”. Ment Retard Dev Disabil Res Rev. vol. 12. 2006. pp. 230-5.

Wilson, N. ”Vastasyntyneiden DNA-näytteet tuhotaan”. 2009.

ACMG ACT-arkit ja varmistusalgoritmit. 2001.

Etiologiaa, diagnoosia ja hoitoa koskevat jatkuvat kiistat

Vastasyntyneiden seulontatesteistä on tullut poliittisen kiistan aihe viime vuosikymmenellä. MS/MS-seulonnan aloittaminen vaatii usein huomattavia alkukustannuksia. Kun valtiot päättävät toteuttaa omat ohjelmansa, laitteista, koulutuksesta ja uudesta henkilökunnasta aiheutuvat alkukustannukset voivat olla huomattavat. Näihin ohjelmiin käytetyt varat saattavat vähentää resursseja, jotka ovat käytettävissä muihin mahdollisesti hengenpelastaviin ohjelmiin.

Laajennettua vastasyntyneiden seulontaa vastustavat myös eräät terveydenhuollon tarjoajat, jotka ovat huolissaan siitä, että joidenkin havaittujen harvinaisten IEM:ien osalta ei ehkä ole saatavilla tehokasta seurantaa ja hoitoa ja että seulontatestien väärät positiiviset tulokset voivat aiheuttaa merkittävää haittaa perheille.

Valtion viranomaisten suorittama veri- tai DNA-näytteiden keräys ja säilytys rutiininomaisen vastasyntyneiden verikokeen yhteydessä on herättänyt huolta näiden yksityisten terveystietojen suojaamisesta. Paljastui, että Teksasissa osavaltio oli kerännyt ja säilyttänyt miljoonien vastasyntyneiden veri- ja DNA-näytteitä ilman vanhempien tietoa tai suostumusta. Tämän jälkeen osavaltio käytti näitä näytteitä geneettisiin kokeisiin ja perusti tietokannan, johon luetteloitiin kaikki vastasyntyneiden näytteet.