Abstract
Raportoimme tapauksen 45-vuotiaasta naispotilaasta, jolle kehittyi fosfaattidiabetes rautakarboksimaltoosin antamisen jälkeen. Kymmenen päivää toisen annoksen jälkeen hän valitti voimakasta väsymystä, ja verianalyysi osoitti fosfaattipitoisuudeksi plasmassa 0,93 mg/dl ja fosfaatin erittymisasteeksi 23 %. Hän sai fosfaattilisää, mikä johti fosfaattipuhdistuman paranemiseen, joka jatkui kaksi kuukautta. Tarkastelimme muita kirjallisuudessa kuvattuja tapauksia ja haluamme kiinnittää huomiota tähän harvinaiseen mutta mahdollisesti hengenvaaralliseen sivuvaikutukseen.
1. Johdanto
Fosfaatilla on keskeinen rooli erilaisissa biologisissa prosesseissa. Viime vuosina on saatu uutta tietoa fosfaattiaineenvaihdunnan säätelystä, mukaan lukien kasvava näyttö siitä, että muutkin tekijät kuin lisäkilpirauhashormoni (PTH) ja D-vitamiini osallistuvat fosfaattitasapainon ylläpitämiseen. Uuden luokan fosfaattia säätelevien tekijöiden, niin sanottujen ”fosfatoniinien”, on myös osoitettu vaikuttavan fosfaattia kuluttaviin sairauksiin . Niistä fibroblastikasvutekijä 23 (FGF23) on osallisena useissa sairauksissa, kuten autosomaalisesti dominoivassa hypofosfateemisessa riisitauti/osteomalasiassa tai kasvaimen aiheuttamassa hypofosfateemisessa riisitauti/osteomalasiassa . Todellinen hypofosfatemia voi johtua suoliston netto-imeytymisen vähenemisestä, fosfaatin erittymisen lisääntymisestä virtsaan tai solunulkoisen fosfaatin akuutista siirtymisestä soluihin. Tällöin normaali munuaisten reaktio fosfaatin vähenemiseen on fosfaatin takaisinimeytymisen lisääminen, mikä johtaa fosfaatin virtsaan erittymisen lähes loppumiseen. Suurin osa suodatetusta fosfaatista imeytyy takaisin proksimaalisessa tubuluksessa luminaalikalvossa olevan natrium-fosfaatti-kotransporterin kautta. Hypofosfatemian osalta fosfaattidiabetes määritellään fosfaattipuhdistuman ollessa >15 ml/min ja proksimaalisen tubuluksen takaisinimeytymisasteen ollessa <85 %. Fosfaatin fraktionaalisen erittymisen (FEPO4) laskemisessa käytetään samaa kaavaa kuin natriumin fraktionaalisen erittymisen laskemisessa. FEPO4:n pitäisi olla paljon alle 5 % (normaali vaihteluväli: 5-20 %), jos munuaiset reagoivat normaalisti eikä munuaisten fosfaattihukka ole hypofosfatemian syy. Fosfaattipitoisuus plasmassa <1 mg/dl voi olla kohtalokas, koska se voi johtaa sydänpysähdykseen, ja vakava hypofosfatemia voi johtaa metaboliseen enkefalopatiaan ja voi näin ollen edistää sentraalisen ja ekstrapontisen myelinolyysin kehittymistä. Raudanpuuteanemiaa esiintyy 1-2 prosentilla aikuisista, kun taas raudanpuute ilman anemiaa on yleisempää, ja sitä esiintyy jopa 11 prosentilla naisista. Raudanpuuteanemiaa sairastavilla aikuisilla oireita ovat yleensä heikkous, päänsärky, ärtyneisyys, väsymys ja liikunta-intoleranssi. Vaikka raudanpuutteen oireet ilman anemiaa ovat edelleen arvoituksellisia, Vaucher ym. ovat osoittaneet, että rautalisän antamisesta olisi keskusteltava naisilla, joilla on selittämätöntä väsymystä ja joiden ferritiiniarvot ovat alle 50 μg/l . Lisäksi Ankerin ja muiden kroonista sydämen vajaatoimintaa ja raudanpuutetta anemian kanssa tai ilman sitä sairastavilla potilailla tehdyssä lyhytaikaisessa tutkimuksessa osoitettiin, että suonensisäinen rautakarboksimaltoosihoito (FCM) paransi oireita, toimintakykyä ja elämänlaatua . Näin ollen rautahoitoa, erityisesti laskimonsisäistä FCM-valmistetta, käytetään yhä useammin, koska sen teho on suurempi ja sivuvaikutukset, jotka ovat pääasiassa ruoansulatuskanavan haittavaikutuksia, vähäisemmät kuin suun kautta annettavassa rautahoidossa. Vuonna 2008 FDA ilmoitti, että FCM:n antamisen jälkeen todettiin usein hypofosfatemiaa, mutta vain yhden potilaan fosfaattipitoisuus oli <1 mg/dl. Kuvaamme tapauksen potilaasta, jolla oli syvä hypofosfatemia FCM:n antamisen jälkeen.
2. Tapausselostus
455-vuotiaalla afrikkalaisella naisella oli runsaiden kuukautisten aiheuttama raudanpuute neljän vuoden ajan. Hänen aiempaan sairaushistoriaansa kuului tuberkuloosi vuonna 1985 ja keuhkolobektomia aspergillooman vuoksi viisi vuotta aiemmin. Hänellä oli neljä tervettä lasta eikä hän tupakoinut. Aluksi tehty mahalaukun tähystys oli normaali. Hän valitti väsymystä ja päänsärkyä. Hän käytti suun kautta otettavaa rautalisää, mutta sai haittavaikutuksia, jotka johtivat hoidon lopettamiseen. Vuonna 2011 hän sai kaksi infuusiota sakkaroosirautaa (kokonaisannos 200 mg) ilman vaikutusta fosfaattiarvoihin (2,7 mg/dl toisen infuusion jälkeen). Vuonna 2012 laboratoriolöydökset olivat hemoglobiinitaso (Hb) 9,9 gr/L, seerumin ferritiini 6 μg/L (normaali vaihteluväli: 13-150) ja seerumin rautakyllästeisyys 6,7 % (normaali vaihteluväli: 15-50). Hän sai kolme lisäinfuusiota rautasakkaroosia (kokonaisannos: 300 mg), mikä alensi hieman fosfaattipitoisuutta (2,1 mg/dl), mutta ilman oireita. Vuonna 2014 hänen Hb:nsä oli 9,8 gr/dl, seerumin rautakyllästeisyys 6 % ja seerumin ferritiini 13 μg/l, ja plasman fosfaattipitoisuus ennen FCM-injektiota oli 2,5 mg/dl ja FEPO4 11 %. Tämä fosfaattipuhdistuman kohtalainen nousu johtui todennäköisesti 25-hydroksivitamiini D:n (25(OH)D3) puutteesta ja sekundaarisesta hyperparatyreoosista (PTH: 147,2 ng/l, normaali alue: 15-65; 25(OH)D3: 9 ng/ml, normaali alue: >30). Tämän jälkeen hän sai kaksi FCM-injektiota (Injectafer, Vifor Pharma) (viikon välein, kokonaisannos: 1000 mg). Kymmenen päivää toisen infuusion jälkeen hän valitti voimakasta väsymystä. Verianalyysi osoitti fosfaattipitoisuudeksi 0,93 mg/dl ja FEPO4-arvoksi 23 %, mikä vahvisti fosfaattidiabeteksen diagnoosin. Hän sai suun kautta annettavaa fosfaattilisää, joka paransi väsymystä, ja kuukauden kuluttua fosfaattitaso nousi 1,2 mg/dl:aan ja FEPO4 oli 29 %. Kahden kuukauden kuluttua ensimmäisestä annostelusta fosfaattipitoisuus palasi normaaliarvoon 2,34 mg/dl ja FEPO4-arvo oli 13 %. Taulukossa 1 on yhteenveto laboratoriotulosten kehityksestä ennen FCM:n antoa ja sen jälkeen, ja fraktionaalisen fosfaattierityksen kehitys ajan myötä on esitetty kuvassa 1.
|
||||||||||||||||||||||||||||||
| PTH: Parathormoni; 25(OH)D3: 25-hydroksivitamiini D3. | ||||||||||||||||||||||||||||||
3. Keskustelu
Fosfaattihäiriöitä esiintyy usein poliklinikoilla ja sairaalaosastoilla. Sairaalaympäristössä Halevy ja Bulvik ovat osoittaneet, että vakava hypofosfatemia (seerumin fosfaattipitoisuus alle tai yhtä suuri kuin 0,48 mmol/l tai 1,5 mg/dl) kehittyi pääasiassa postoperatiivisessa hoidossa, mutta lääkkeet, joiden tiedetään saostavan hypofosfatemiaa, olivat aiheuttajana useimmilla potilailla. Heidän tutkimuksessaan kuolleisuus oli 30 prosenttia potilailla, joiden seerumin fosfaattipitoisuus oli enintään 0,32 mmol/l (tai 1,0 mg/dl). Kuolemansyy ja sen ajallinen yhteys alhaisimpaan havaittuun fosfaattipitoisuuteen viittaavat siihen, että vakava hypofosfatemia voi olla kuolleisuuteen vaikuttava tekijä.
Joissain tutkimuksissa laskimonsisäisestä FCM-injektiosta on raportoitu seerumin fosfaattipitoisuuden laskua. FCM:n aiheuttama hypofosfatemia oli yleensä oireeton ja ohimenevä . Löysimme kirjallisuudesta kuusi tapausta, joissa suonensisäisen FCM-injektion jälkeistä syvää hypofosfatemiaa esiintyi (taulukko 2) . Kaikki olivat 24-47-vuotiaita naisia. Kahdelle potilaalle oli tehty munuaisensiirto, yhdellä oli anorektinen/bulimiahäiriö, yhdellä systeeminen lupus erythematosus, johon liittyi fosfolipidivastainen oireyhtymä, ja yhdelle potilaalle oli kaksi vuotta aiemmin tehty laparoskooppinen Roux-en-Y-mahaletku. Yleisin oire oli neljässä tapauksessa jatkuva heikkous, joka kolmessa tapauksessa oli oireeton. Pahoinvointia esiintyi yhdessä tapauksessa. Aina ei esiintynyt 25(OH)D3-puutosta, johon liittyi hyperparatyreoosi. Injektion jälkeinen fosfatemia vaihteli välillä 0,5-0,93 mg/dl ja FEPO4 välillä 9-59 %. Hypofosfatemia ilmeni yleensä viikon kuluttua ensimmäisestä FCM-annoksesta. Yhdessä tapauksessa potilaalle kehittyi huimausta, ripulia ja pistelyä molemmissa käsissä. Kuten meidän tapauksessamme, hypofosfatemian korjaantuminen kesti usein useita viikkoja fosfaattilisäyksestä huolimatta, ja sitä oli vaikea saavuttaa. Yhdessä tapauksessa hypofosfatemia jatkui useita kuukausia lisäyksestä huolimatta. Yhdessä tapauksessa jatkuvan anemian vuoksi annettiin sittemmin kertainfuusiona rautasakkaroosia (100 mg Venofer, Vifor), joka johti syvään hypofosfatemiaan (1 mg/dl).
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Fosfaattihomeostaasia ylläpidetään luun ja munuaisten endokriinisen akselin kautta, jota säätelevät pääasiassa PTH, D-vitamiini ja FGF23. Lisäksi PTH ja FGF23, kaksi fosfatuurihormonia, säätelevät myös munuaisten fosfaatin erittymistä . Neljässä tapauksessa esiintyi hyperparatyreoosia, mutta vaikuttaa epätodennäköiseltä, että D-hypovitaminoosin aste, johon liittyy vain vähäinen PTH:n nousu, voisi yksinään selittää syvän hypofosfatemian. Lisäksi meidän tapauksessamme PTH-taso ei muuttunut ennen FCM-injektiota eikä sen jälkeen. Syvää hypofosforemiaa esiintyi yhdellä potilaalla, jolla oli aliravitsemus, kahdella takrolimuusia saaneella potilaalla munuaisensiirron jälkeen ja yhdellä potilaalla kaksi vuotta laparoskooppisen Roux-en-Y-mahalaukun ohitusleikkauksen jälkeen. Kuten meidän tapauksessamme, sitä voi kuitenkin esiintyä ilman aliravitsemusta tai munuaissairauksia. Naisten enemmistö johtuu todennäköisesti anemian etiologiasta, joka johtui usein runsaista kuukautisista. FCM:n annos ei näytä korreloivan hypofosfatemian merkityksen kanssa.
FGF23:n on ehdotettu olevan osallisena hypofosfatemian esiintymisessä raudan antamisen jälkeen . FGF23 on osteosyyttien ja osteoblastien erittämä fosfatoniini, joka johtaa fosfaatin tuhlaukseen estämällä Na+-riippuvaisia fosfaatti-kotransportereita munuaisten proksimaalisissa tubuluksissa . Wolf ym. ovat testanneet raudanpuuteanemian yhteyttä C-terminaalisen FGF23:n (cFGF23) ja ehjän FGF23:n (iFGF23) pitoisuuksiin 55 naisella, joilla on ollut runsaita kohdun verenvuotoja, ja arvioineet pitkittäistä biologista vastetta 35 päivän ajan vastaaville satunnaisesti annostelluille, laskimonsisäisesti annostelluille, alkuaineena annostelluille rauta-annoksille, jotka on annettu FCM-valmisteena tai rauta-ainekstraanina. He osoittivat, että raudanpuute liittyi selvästi kohonneisiin cFGF23-tasoihin mutta normaaleihin iFGF23-tasoihin lähtötilanteessa. Raudan antamisen jälkeen cFGF23-tasot laskivat 80 prosenttia molemmissa ryhmissä (dekstraani ja karboksimaltoosi), kun taas iFGF23-taso nousi vain FCM-ryhmässä. Seerumin fosfaatin vähenemiseen liittyi lisääntynyt fraktionaalinen fosfaatin erittyminen, alentuneet kalsitriolitasot ja kohonneet PTH-tasot. Kirjoittajat ovat esittäneet, että suonensisäinen rauta voisi alentaa cFGF23:n määrää ihmisillä vähentämällä FGF23:n transkriptiota kuten hiirillä, kun taas tiettyjen rautavalmisteiden hiilihydraattiosuudet voisivat samanaikaisesti estää FGF23:n hajoamista osteosyyteissä, mikä johtaisi FGF23:n ohimenevään lisääntymiseen ja seerumin fosfaatin vähenemiseen. Schouten ym. ovat osoittaneet, että fosfaattipitoisuudet laskivat kahdeksalla potilaalla, jotka saivat rautaa laskimonsisäisesti, 3,4 ± 0,6 mg/dl:stä 1,8 ± 0,6 mg/dl:iin, ja tubulaarinen takaisinimeytymisnopeus pieneni 90 %:sta ± 4,8 %:sta 68 %:iin ± 13 %:iin viikon kuluttua. Vielä mielenkiintoisempaa on, että he osoittivat myös, että 1,25(OH)D3 estyi nopeasti ja dramaattisesti, kun taas PTH-taso nousi merkittävästi viikolla 3 samoin kuin iFGF23-taso (43.5 pg/ml (38-49) 177 pg/ml:iin (199-260)), mikä korreloi seerumin fosfaattitason kanssa.
Ei-dialyysipotilailla, jotka sairastavat kroonista munuaissairautta (CKD), cFGF23:n määrä kuitenkin laski merkittävästi 3 viikkoa FCM-injektion antamisen jälkeen ilman, että 1,25(OH)D3:n määrä olisi muuttunut. Näin ollen näyttää siltä, että CKD:n olemassaolo tai puuttuminen voi johtaa yksilöiden välisiin eroihin. Tutkimus, jossa verrataan hypofosfatemian esiintymistä naisilla, joilla on runsaan kohdun verenvuodon aiheuttama raudanpuute ja joita hoidetaan suonensisäisellä FCM:llä ja rautadekstraanilla, on parhaillaan käynnissä, ja FCM:llä saattaa olla suurempi teho fosfaattiaineenvaihduntaan. Osteomalasiaa on kuitenkin kuvattu myös potilailla, joita on hoidettu sokeroidulla rautaoksidilla . Kirjallisuudessa ei ole löydetty yhtään tapausta osteomalasiasta rautadekstraania käytettäessä, ja Sanai ym. ovat osoittaneet eläinmallissa, että tubulaarinen fosforin takaisinimeytyminen oli suurempaa rautadekstraanilla hoidetuilla potilailla kuin sakkaroidulla rautaoksidilla hoidetuilla potilailla ja hoitamattomilla potilailla.
Johtopäätöksenä raportoimme tapauksen naisesta, jolla oli reversiibeli fosfaattidiabeteksen aiheuttama ja FCM:n antamisen jälkeinen syvä hypofosfatemia. Fosfaattitason pitkäaikainen seuranta on pakollista FCM-hoidon aikana, ja lääkäreiden on oltava tietoisia tästä mahdollisesta haittavaikutuksesta. Tarkastelimme takautuvasti kaikkia sairaalassamme kolmen vuoden aikana annettuja FCM-injektioita. Niistä 50 potilaasta, jotka olivat saaneet FCM:ää, kolmelle oli kehittynyt injektion jälkeen syvä hypofosfatemia (<1 mg/dl). On huomattava, että fosfaattipitoisuus oli mitattu vain 50 prosentilta potilaista injektion jälkeen. Voidaan olettaa, että FGF23:lla on merkitystä, ja rauta-anemia, joka nostaa FGF23-tasoa, voisi olla toinen selitys tälle mahdollisesti tappavalle sivuvaikutukselle. Tarvitaan lisää tutkimuksia, jotta voidaan arvioida suuren annoksen FCM:n laskimonsisäisen injektion vaikutusta fosfaattiaineenvaihduntaan ja tasapainottaa sen hyöty-riskisuhdetta.
Interressiristiriita
Tekijät ilmoittavat, että tämän artikkelin julkaisemiseen liittyen ei ole eturistiriitaa.