Primäärinen hyperkylomikronemiaoireyhtymä tai Fredricksonin luokituksen mukainen hyperlipoproteinemia tyyppi 1 (HLP-1) on perinnöllinen sairaus, jolle on tyypillistä veren selvästi kohonneet triglyseridi- ja kylomikronipitoisuudet, jotka aiheuttavat suuren riskin sairastua haimatulehdukseen ja muuhun sairauskomplikaatioon.1 Oireyhtymä johtuu mutaatioista geenissä, joka koodaa lipoproteiinilipaasientsyymiä (LPL), tai harvemmin mutaatioista geeneissä, jotka koodaavat muita LPL:n toiminnassa tarvittavia proteiineja.2 Tila diagnosoidaan yleensä lapsuudessa,1 ikäkaudella, jolloin lipidejä alentavien lääkkeiden käyttö on kiistanalaista.
Raportoimme tapauksen kolmevuotiaasta tytöstä, jolla ei ollut suvussa sukulaisuussuhteita tai primaarista hyperlipidemiaa ja joka lähetettiin hoitoon vaikean hypertriglyseridemian (8492 mg/dl) ja hyperkolesterolemian (584 mg/dl) vuoksi, jotka mitattiin kaksivuotiaana ja kymmenkuukautisena. Fyysisessä tutkimuksessa todettiin 17 kg:n paino, 98 cm:n pituus ja painoindeksi 17,7 kg/m2 (90. ja 97. persentiilin välillä). Kasvoissa, olkapäissä, pakaroissa sekä ylä- ja alaraajoissa todettiin puhkeavia ksantoomia. Silmänpohjatutkimuksessa todettiin lipemia retinalis, ja vatsan tunnustelu osoitti hepatomegaliaa ilman splenomegaliaa. Toistetut lipidiprofiilitutkimukset osoittivat, että plasmassa oli 475 mg/dl kokonaiskolesterolia, 4727 mg/dl triglyseridejä ja 32 mg/dl HDL-kolesterolia. Lipoproteiinielektroforeesi osoitti ainoastaan kylomikronien merkittävää nousua. Täydellinen verenkuva osoitti normokromista, normosyyttistä anemiaa (10,2 g/dl). Vatsan ultraäänitutkimus vahvisti hepatomegalian.
Potilaan kliinisten merkkien ja oireiden sekä lisäkokeiden tietojen perusteella potilaalle diagnosoitiin HLP-1 ja määrättiin vähärasvainen ruokavalio (18 g/vrk) ja keskipitkäketjuisten triglyseridien lisääminen (30 ml päivittäin salaateissa). Tästä huolimatta potilas otettiin uudelleen vastaan kahden kuukauden hoidon jälkeen vatsakivun vuoksi, ja testit osoittivat triglyseridipitoisuudeksi 3273 mg/dl. Maksaentsyymit tai amylaasi eivät olleet koholla. Koska hypertriglyseridemia jatkui, potilaalle määrättiin siprofibraattia, 50 mg päivittäin iltapalan jälkeen, jolla saavutettiin merkittävä kliininen paraneminen neljän kuukauden hoidon jälkeen. Lipidiarvot olivat seuraavat: 191 mg/dl kokonaiskolesterolia, 169 mg/dl triglyseridejä, 44 mg/dl HDL-kolesterolia ja 112 mg/dl LDL-kolesterolia. Transaminaasi- ja kreatiinifosfokinaasitasot eivät olleet suurentuneet.
Geettisessä analyysissä ei havaittu muutoksia apolipoproteiini C-II:n (APOC2), apolipoproteiini A-V:n (APOA5) ja GPIHBP1:n (proteiini, joka kuljettaa LPL:ää kapillaareihin ja toimii alustana tämän entsyymin välittämälle kylomikronien hydrolyysille) geenisekvenssissä. LPL-geenin (LPL) analyysi osoitti promoottorin muunnoksen 1-281C??T, johon ei liittynyt mitään mutaatiota.
Kahden vuoden siprofibraattihoidon jälkeen potilaalla ei ollut ilmennyt uusia vatsakipuepisodeja tai uusia purkautuvia ksantoomia. Lipidiarvot olivat viimeisimmässä arvioinnissa 212 mg/dl kokonaiskolesterolia, 307 mg/dl triglyseridejä, 112 mg/dl LDL:ää ja 37 mg/dl HDL:ää.
Lapsilla hypertriglyseridemia määritellään plasman triglyseridipitoisuuksiksi, jotka ylittävät ikään ja sukupuoleen suhteutetun 95:nnen prosenttipisteen, ja HLP-1:ssä on paras esimerkki vaikeasta hypertriglyseridemiasta.3 HLP-1 on autosomaalisesti resessiivisesti periytyvä sairaus, joten ensimmäisen asteen sukulaisten seulonta on välttämätöntä. Potilaallamme ei kuitenkaan ollut sisaruksia, eikä hänen vanhemmillaan ollut lipidiprofiilimuutoksia. On huomattava, että LPL-geenin promoottorin muunnosta 1-281C??T ei ole raportoitu kirjallisuudessa, mutta se ei ole voinut aiheuttaa potilaalla todettua hypertriglyseridemiaa, koska se ei aiheuta muutoksia aminohapposekvenssissä eikä siten heikennä LPL:n toimintaa. Surendran ym.2 osoittivat 86 henkilöllä, joilla oli vaikea hypertriglyseridemia, että LPL:n ja APOA5:n yhteisiä variantteja löytyi 26 prosentissa tapauksista ja että 21 prosentissa ei löytynyt mutaatiota. Nämä tiedot avaavat uusia mahdollisuuksia tutkia uusia ehdokasgeenejä, jotka säätelevät triglyseridien aineenvaihduntaa. Genotyypin ja fenotyypin välillä ei ole yhteyttä, mutta HLP-1:tä sairastavilla naisilla esiintyy usein anemiaa4 , joka todettiin myös potilaallamme.
Perushoitona on ruokavalion rasvan rajoittaminen enintään 20 g:aan päivässä5; tällä lapsipotilaalla ruokavalion noudattaminen oli kuitenkin heikkoa sen huonon maistuvuuden vuoksi. Myös keskipitkäketjuisten triglyseridien käyttöä suositellaan, koska ne kulkeutuvat verenkiertoon ilman, että ne sulautuvat kylomikroneihin.5
Hypertriglyseridemian hoitoon suositellaan kuituhappojohdannaisia (fibraatteja). Ne ovat peroksisomi proliferaattoriaktivoituneen reseptorin alfan agonisteja, ja ne pienentävät solunulkoisia triglyseridipitoisuuksia indusoimalla LPL-geenin transkriptiota ja vähentämällä LPL:n inhibiittorina toimivan apolipoproteiini C-III -geenin ilmentymistä.6 Tietojemme mukaan kirjallisuudessa ei ole raportoitu yhtään toista tapausta, jossa HLP-1:tä olisi hoidettu siprofibraatilla. On kuitenkin näyttöä gemfibrotsiilin 300 mg:n tehokkaasta ja turvallisesta käytöstä kahdella HLP-1:tä sairastavalla seitsemän- ja nelivuotiaalla lapsella.7 Näissä tapauksissa ei tehty genotyypin määritystä, mutta on näyttöä siitä, että potilaat, joilla on APOA5:n heterotsygoottinen mutaatio, reagoivat riittävästi lääkehoitoon.4 Saattaa siis olla, että vaste fibraatteihin HLP-1:tä sairastavilla potilailla on riippuvainen siitä, onko olemassa merkittävää LPL:n jäännösaktiviteettia.
Fibraattien käytöstä johtuvat pääasialliset haittavaikutukset ovat maha-suolielimistöstä johtuvia. Wheeler ym.8 tekivät prospektiivisen, satunnaistetun tutkimuksen 14:llä familiaalista hyperkolesterolemiaa sairastavalla lapsella, joita hoidettiin betsafibraatilla, ja he havaitsivat hyvän siedettävyyden eikä haitallisia vaikutuksia sekä kasvuun että puberteettikehitykseen.
Nyttemmin on saatu näyttöä, joka puoltaa geeniterapian käyttöä potilaille, joilla on HLP-1. Näiden uusien aineiden saatavuus on rajallista, ja geeniterapian käyttö edellyttää aiheuttajamutaation toteamista LPL-geenissä ja LPL-massan puuttumista, joten potilaamme olisi hylätty sopivana ehdokkaana. Ravitsemushoito yhdistettynä fibraattien käyttöön voi siis olla tehokas ja turvallinen vaihtoehto primaarista hyperkylomikronemiaoireyhtymää sairastaville lapsille.
Eturistiriidat
Tekijöillä ei ole tähän käsikirjoitukseen liittyviä eturistiriitoja.
Tekijöillä ei ole eturistiriitoja.