Extrapolação ao homem
Câncer de bexiga é predominantemente uma doença de homens brancos associada a uma série de fatores de risco, notadamente tabagismo moderado a pesado e exposição ocupacional a aminas aromáticas como 2-naftilamina, 4-aminobifenil, benzidina, 4,4-metileno bis(2-cloroanilina) e O-toluidina.471,472 Há também uma ligação com a litíase do trato urinário e infecções crônicas, particularmente em regiões do mundo onde infestações com Schistosoma haematobium são comuns.
Outros fatores incluem radiação ionizante e abuso de analgésicos contendo fenacetina. Embora a administração de agentes alquilantes para o tratamento de doenças malignas aumente o risco de desenvolvimento de novos cancros, apenas o uso da ciclofosfamida tem sido associado a um aumento da frequência da neoplasia da bexiga em humanos. Isto está relacionado à dose cumulativa.473,474
Ciclofosfamida tem se mostrado capaz de induzir neoplasia da bexiga em animais de laboratório. Um aumento relacionado à dose em carcinomas celulares de transição foi demonstrado em ratos Sprague-Dawley tratados com ciclofosfamida.457 Neste estudo, os machos mostraram ser mais sensíveis ao desenvolvimento de neoplasias vesicais do que as fêmeas. As doses utilizadas foram bastante baixas e comparáveis às utilizadas no tratamento do câncer humano e talvez por este motivo os períodos de indução foram bastante longos para um agente genotóxico, variando de cerca de 18 meses a 2 anos.
Quando a ciclofosfamida é um exemplo de neoplasia da bexiga induzida por drogas genotóxicas que ocorre tanto em pacientes com câncer quanto em animais de laboratório, uma grande variedade de agentes não genotóxicos, bem como uma série de fatores físicos, tem se mostrado produzir ou predispor a tumores celulares de transição no roedor, mas não na bexiga humana. Pelo menos 70 produtos químicos demonstraram exercer atividade promotora em modelos de carcinogênese da bexiga de roedores.475 Estes agentes incluem uma série de sais de sódio e potássio, sacarina sódica e outros produtos químicos capazes de produzir pedras na bexiga se administrados por longos períodos. Além disso, muitos destes químicos têm demonstrado induzir neoplasia urotelial na bexiga de roedores em estudos a longo prazo sem iniciação prévia.429.476 Nenhum destes últimos agentes não genotóxicos foi identificado como carcinogênico para a bexiga humana. O mecanismo ou mecanismos precisos envolvidos não foram completamente elucidados, embora tenha sido postulado que esses agentes aumentam a proliferação celular urotelial através de fatores físicos como pH urinário elevado ou alterações na concentração de íons sódio, microcristalúria ou outros precipitados sólidos, bem como distensão vesical.416.476
Neoplasias celulares transitórias em roedores estão claramente associadas à presença de cálculos vesicais ou outros materiais estranhos na luz vesical. Uma estreita associação entre a presença de cálculos e hiperplasia prolongada com o desenvolvimento de neoplasia vesical foi estabelecida em vários modelos de roedores. Por exemplo, estirpes de ratos, nomeadamente ratos BN/Bi Rij e DA/Han com elevada incidência espontânea de neoplasias vesicais só as desenvolvem após períodos prolongados em associação com uma elevada prevalência de pedras na bexiga.462 Há mais de 40 anos Weil e colegas mostraram que as neoplasias uroteliais induzidas em ratos tratados com dietilenoglicol estavam intimamente associadas a pedras na bexiga e que se as pedras fossem removidas, lavadas e reimplantadas nas bexigas de ratos jovens, também resultariam tumores transitórios.477 Outros trabalhadores também demonstraram efeitos análogos em ratos com bexigas implantadas com corpos estranhos de vários tipos, incluindo colesterol e cera de parafina.449.451 Embora ratos tratados com 4-etilsulfoninaftaleno-1-sulfonamida tenham desenvolvido uma alta incidência de tumores na bexiga, isto foi ligado a uma urina alcalina, cristalúria e formação de cálculos. Cristais, pedras e a resposta tumorigênica desapareceram quando a acidificação da urina foi produzida usando cloreto de amônio.478
Outro exemplo é o agente adoçante sacarina. A sacarina sódica produz hiperplasia da mucosa da bexiga em ratos de forma dosada e após administração a longo prazo, desenvolve neoplasias uroteliais.445.479 Seu papel na produção de carcinomas da bexiga do rato permanece pouco claro. Entretanto, a sacarina é pouco metabolizada e há pouca ou nenhuma evidência de uma interação genética. Apesar dos achados experimentais, estudos epidemiológicos falharam em demonstrar um risco significativo do consumo de edulcorantes artificiais em humanos.480
Alguns agentes terapêuticos em uso corrente como o antagonista do peptídeo leucotrieno sintético zafirlukast usado no tratamento da asma e o salicilato antiinflamatório, a olsalazina também produziu neoplasia urotelial em estudos de carcinogenicidade de ratos em altas doses.481.482 Ratos machos tratados com olsalazina em 40 vezes a dose humana 2 anos desenvolveram um pequeno número de carcinomas celulares de transição. Este fármaco produziu uma patologia significativa na saída do tracto urinário em ratos: nefrite intersticial renal, calcinose tubular, mineralização e hiperplasia de células de transição. Zafirlukast só produziu papilomas de células de transição vesical em homens e mulheres após 2 anos de tratamento em doses que representaram exposições de quase 170-200 vezes a dose humana máxima recomendada. Tais achados com agentes não genotóxicos têm relevância duvidosa para os pacientes.
De relevância mais incerta para os humanos tem sido o desenvolvimento de neoplasias urinárias da bexiga entre outros tipos de tumores em estudos de carcinogenicidade de ratos realizados com novos agonistas receptores peroxisômicos ativados por proliferadores (PPAR) destinados à regulação de lipídios.483 Este efeito está ligado aos agonistas que visam o receptor PPARγ que está presente no tecido adiposo, células endoteliais e algumas células epiteliais, uma das quais é a célula urotelial.484 O mecanismo preciso não é claro, embora estes fármacos tenham demonstrado modificar uma série de fatores de transcrição nas células uroteliais de ratos e mecanismos envolvidos na regulação do equilíbrio entre proliferação e diferenciação.441.485.486 Como estes fármacos são desprovidos de atividade genotóxica, um mecanismo indireto é provável. Cohen tem argumentado que em vista do efeito ser maior em ratos machos do que em fêmeas, não encontrado em ratos e que esses agonistas não induzem a proliferação urotelial, é mais provável que seja mediado indiretamente através de alterações farmacológicas induzidas na composição da urina de ratos.487
Em cães, neoplasias uroteliais e hiperplasia urotelial focal também têm sido descritas no pescoço ou área do trigônio da bexiga após o tratamento com contraceptivos orais.488 O mecanismo para este efeito é desconhecido, mas os contraceptivos orais não produzem estes efeitos em roedores ou em macacos, nem são relatados em humanos. Tem sido postulado que o diferente desenvolvimento embrionário da área do trígono e colo vesical pode torná-la mais sensível às influências endócrinas.
Para os medicamentos que produzem tumores vesicais em estudos pré-clínicos, uma avaliação completa é necessária para esclarecer os fatores envolvidos no desenvolvimento da hiperplasia urotelial e neoplasia. Isto inclui a avaliação do potencial de genotoxicidade da droga e de quaisquer metabolitos relevantes, um exame minucioso das alterações morfológicas induzidas na via de saída urinária e no urotelium em estudos a curto prazo realizados usando as mesmas condições laboratoriais e regime de dosagem que os estudos de carcinogenicidade a longo prazo. Particularmente importante é a busca de evidências de inflamação e dano urotelial, hiperplasia e a presença de cristais ou outros produtos sólidos. Além disso, pode ser importante avaliar o potencial de irritabilidade de drogas ou metabolitos excretados, alterações no pH urinário, osmolaridade e concentração de íons. Cohen enfatizou corretamente a necessidade de fixação da bexiga pela inflação e o cuidadoso procedimento de corte e bloqueio para facilitar a avaliação da hiperplasia, proliferação celular e outras técnicas imunocitoquímicas apropriadas.432