Fomepizol
Fomepizol (4-metilpirazol, 4 MP) , com pico a 6,4 g/L 4 horas depois), a lacuna de aniões diminuiu após a administração de uma dose de carga de 6,4 mg/kg de fomepizol.46 Entretanto, o efeito benéfico foi relatado como transitório e dependente da dose, requerendo doses adicionais de manutenção de 11,3, 4,8 e 2,4 mg/kg, e o paciente acabou se recuperando sem sequelas. Esta falha no tratamento precoce foi provavelmente devida a uma dose inicial inadequada e não à falha na regulação da dose para o metabolismo do fomepizol induzido. Baseado nesta experiência clínica, um regime de dosagem diferente é recomendado na Europa (Tabela 32B-5).
Durante hemodiálise concomitante, o fomepizol é extraído com um coeficiente médio de extração de 49,6 ± 42.5%, um clearance médio de hemodiálise de 99 ± 33 mL/min e uma média de extração extracorpórea horária de 83 ± 31%.47,48 Embora não validados sistematicamente, dois esquemas diferentes foram propostos para com-pensar a perda de fomepizol na diálise. O fabricante americano recomenda uma redução no intervalo de dosagem de 12 para 4 horas, enquanto pesquisadores europeus propuseram uma infusão IV contínua de 1 a 1,5 mg/kg/hr para toda a duração da sessão de hemodiálise após a dose inicial de carga.47,48 Como a duração da hemodiálise depende da concentração plasmática inicial de etilenoglicol a ser reduzida abaixo da faixa tóxica, o protocolo de infusão contínua parece melhor adaptado, ao invés de um encurtamento do intervalo de dosagem. Além disso, este regime parece mais simples e suficiente para manter o fomepizol nas concentrações minimamente eficazes ou acima delas (superior a 10 μmol/L). No entanto, a dosagem de fomepizol durante a hemodiafiltração venosa contínua ou hemodiálise arteriovenosa contínua e a farmacocinética em pacientes com doença hepática ou insuficiência hepática não são conhecidas.
Em pacientes com função renal normal durante o curso do envenenamento, o clearance renal de etilenoglicol é consistentemente relatado como sendo de cerca de 20 ml/min (ver Tabela 32B-2).23 Em relação ao bloqueio de ADH, a administração de fomepizol resulta na eliminação de primeira ordem do etilenoglicol com meia-vida prolongada para 20 horas.10,49 Assim, o regime antídoto (dose e duração) bloqueia o metabolismo do álcool tóxico, resultando na sua retenção no organismo por mais tempo.
As contra-indicações habituais da administração de fomepizol são alergias conhecidas anteriormente aos derivados de pirazóis (como a fenilbutazona) e à gravidez, devido à falta de dados sobre a segurança nestes casos. Os estudos randomizados, controlados por placebo, duplo-cego em voluntários humanos48 , bem como os vários ensaios clínicos em pacientes envenenados10 indicaram que o fomepizol é bem tolerado nas doses utilizadas terapêuticamente, embora tenham sido relatadas dores de cabeça (12%), náuseas (11%), tonturas (7%) e irritação no local da injeção. Outras reacções adversas incluíram erupção cutânea, linfangite, vómitos, diarreia, dor abdominal, taquicardia, hipotensão, vertigens, fala arrastada, inebriação, febre, eosinofilia transitória ligeira e ligeiros aumentos das transaminases hepáticas. Nenhuma delas exigiu a interrupção da terapia. Interações medicamentosas são possíveis com as que modificam a atividade do citocromo P-450, como fenitoína, carbamazepina, cimetidina, ou cetoconazol. A interação metabólica recíproca também existe entre o etanol e o fomepizol. Em ratos, a administração concomitante de etanol com uma dose de 1 mmol/kg de fomepizol aumentou acentuadamente a duração da eliminação do fomepizol.51 A administração aguda concomitante de etanol diminuiu em cerca de 50% a concentração de 4-hidroximetilpirazol. Da mesma forma, em ratos alimentados cronicamente com dietas contendo fomepizol e/ou etanol, os níveis plasmáticos de fomepizol foram maiores com a administração concomitante de etanol, sugerindo que o etanol retarda o metabolismo do fomepizol. Em voluntários humanos, utilizando desenhos cruzados duplo-cegos, doses terapêuticas de fomepizol (10 a 20 mg/kg) causaram uma redução de 40% na taxa de eliminação do etanol (0,5 a 0,7 g/kg). Foi demonstrado que o etanol inibe o metabolismo do fomepizol, aumentando consequentemente suas concentrações sanguíneas.43 Assim, a ingestão ou administração prévia de etanol antes da terapia com fomepizol não diminui a eficiência da terapia antídoto. Entretanto, a relevância clínica do efeito do fomepizol na eliminação do etanol ainda não foi determinada. Embora não tenha sido formalmente estudado em crianças, houve vários casos pediátricos relatados onde o medicamento parece ser eficaz e sem efeitos colaterais graves,52-54 além do nistagmo.55
Porém, ao contrário do etanol, as concentrações terapêuticas são alcançadas de forma confiável com os regimes de dosagem propostos, não ocorrendo nenhuma toxicidade grave do sistema nervoso central ou hepática significativa ou hipoglicemia em pacientes tratados com fomepizol. Para reduzir os efeitos colaterais da terapia com etanol, é necessário um monitoramento apropriado e a ingestão de glicose intravenosa em um ambiente controlado, como uma unidade de terapia intensiva (UTI). A monitorização das concentrações terapêuticas de fomepizol não parece ser necessária em pacientes com função hepática normal. Portanto, considerando sua eficácia clínica e segurança demonstradas, o fomepizol deve ser recomendado como um tratamento antidotal de primeira linha em pacientes envenenados. Em caso de exposição a um álcool tóxico ou de diagnóstico de acidose metabólica com elevada fenda aniônica não explicada por um aumento concomitante da concentração sérica de lactato, uma dose de carga de fomepizol deve ser administrada enquanto se aguarda a medida das concentrações de álcool tóxico, o que permitirá um diagnóstico definitivo. Indicações para iniciar o tratamento empírico para envenenamento por etilenoglicol estão resumidas no Quadro 32B-1.