5-Methoxy-α-methyltryptamine (5-MeO-AMT) é uma derivada da triptamina que é usada de forma recreativa devido aos seus efeitos alucinógenos e elevadores de humor relatados. Estudos sugerem que os efeitos psicofarmacológicos das triptaminas envolvem a activação do receptor de serotonina 2a (5-HTR2a) no cérebro. A resposta do interruptor de cabeça (HTR) é amplamente utilizada como correlato comportamental para avaliar a atividade agonista de 5-HTR2a de uma droga. Assim, investigamos se o 5-MeO-AMT induz HTR em camundongos e exploramos seu mecanismo de ação. O 5-MeO-AMT (0,3, 1, 3, 10 mg/kg) foi administrado uma vez por dia durante 7 dias, e a HTR foi medida após 1 dia (agudo) e 7 dias (repetido) de administração. Outra coorte de ratos foi tratada com 5-HTR2a antagonista da ketanserina (KS) antes da administração de 5-MeO-AMT. Medimos os níveis de 5-HTR2a e 5-HTR2c mRNA no córtex pré-frontal dos ratos tratados agudamente ou repetidamente com 5-MeO-AMT. Realizamos blotting ocidental para determinar os efeitos do medicamento na expressão da proteína G (Gq/11), proteína quinase C gama (PKC-γ), e quinases 1/2 (ERK1/2) extracelulares reguladas pelo sinal, além de PKC-γ e ERK1/2 fosforilação. Além disso, avaliamos os potenciais efeitos compensadores e reforçadores do 5-MeO-AMT usando os paradigmas de sensibilização locomotora, preferência de local condicionado (CPP) e auto-administração (SA). A administração aguda do 5-MeO-AMT eliciou o HTR, enquanto a administração repetida resultou em tolerância. A KS bloqueou o HTR induzido por 5-MeO-AMT. 5-MeO-AMT aumentou os níveis de 5-HTR2a mRNA e induziu a fosforilação PKC-γ no córtex pré-frontal. 5-MeO-AMT não induziu a sensibilização locomotora, CPP, ou SA. Este estudo mostra que o 5-MeO-AMT induz HTR através da ativação do 5-HTR2a no córtex pré-frontal, e pode ter baixo potencial de abuso.