Objetivo: Nosso objetivo foi avaliar a contribuição do 6′,7′-dihidroxibergamottin (DHB) para o efeito inibidor do suco de toranja para o citocromo intestinal P450 (CYP) 3A4.
Métodos: Um extrato aquoso foi preparado a partir do suco de toranja por centrifugação, filtração e lavagem repetida do particulado com água. As concentrações de várias furanocumarinas neste “soro” de suco de toranja e no suco de toranja inteiro foram medidas por HPLC e suas identidades confirmadas por cromatografia líquida – espectrometria de massa tandem. Cinco voluntários saudáveis receberam um único comprimido de felodipina (10 mg) com suco de toranja integral, soro contendo suco de laranja, ou suco de laranja simples (controle). Os resultados farmacocinéticos da felodipina foram avaliados por métodos não compartimentados. Os efeitos do soro e da DHB purificada (nas mesmas concentrações que as medidas no soro contendo suco de laranja utilizado no estudo clínico) foram comparados, in vitro, em relação (1) à inibição reversível e mecânica da atividade catalítica do ácido desoxirribonucleico complementar expresso em CYP3A4 e (2) à perda dependente do tempo da proteína CYP3A4 imunoreativa em células Caco-2 modificadas.
Resultados: A concentração de DHB no soro foi comparável àquela medida no suco de toranja integral (38 micromol/L versus 43 micromol/L), e as concentrações de outras furanocumarinas conhecidas estavam bem abaixo da menor concentração publicada necessária para inibir a atividade catalítica em 50%. Em relação ao suco de laranja simples, o soro contendo suco de laranja aumentou significativamente a área mediana de felodipina sob a curva de concentração plasmática tempo em 1,9 vezes (P =,04) e aumentou a concentração máxima em 1,7 vezes (P =,01). In vitro, soro e DHB purificado tiveram efeitos inibitórios semelhantes em relação à atividade do CYP3A4 em relação à inibição reversível (intervalo de confiança de 95%, 85% +/- 5,7% e 75% +/- 4,5%, respectivamente) e inibição baseada em mecanismo após uma pré-incubação de 15 minutos (intervalo de confiança de 95%, 79% +/- 6,8% e 78% +/- 5,7%, respectivamente). Nas células Caco-2 as extensões médias de CYP3A4 perda proteica causada pelo soro e DHB purificado foram idênticas (43%).
Conclusão: A interação entre o soro de suco de toranja e a felodipina pode ser atribuída em grande parte à DHB. Isto estabelece a DHB como um importante contribuinte para o efeito do suco de toranja.