Abacavir/Lamivudina 600 mg/300 mg comprimidos revestidos por película

Grupo Farmacoterapeuta: Antivirais para uso sistêmico, antivirais para tratamento de infecções pelo HIV, combinações. Código ATC: J05AR02.

Mecanismo de acção: Abacavir e lamivudina são NRTIs, e são potentes inibidores seletivos da replicação do HIV-1 e HIV-2 (LAV2 e EHO). Tanto o abacavir como a lamivudina são metabolizados sequencialmente por kinases intracelulares para os respectivos 5′-trifosfato (TP) que são as moieties activas. Lamivudina-TP e carbovir-TP (a forma ativa do trifosfato de abacavir) são substratos para e inibidores competitivos da transcriptase reversa do HIV (RT). No entanto, sua principal atividade antiviral é através da incorporação da forma monofosfato na cadeia do DNA viral, resultando na terminação da cadeia. Abacavir e os trifosfatos de lamivudina mostram uma afinidade significativamente menor para as polimerases de DNA das células hospedeiras.

Não foram observados efeitos antagônicos in vitro com lamivudina e outros antiretrovirais (agentes testados: didanosina, nevirapina e zidovudina). A atividade antiviral do abacavir em cultura celular não foi antagonizada quando combinada com os inibidores da transcriptase reversa do nucleósido (NRTIs) didanosina, emtricitabina, estavudina, tenofovir ou zidovudina, o inibidor da transcriptase reversa não-nucleosídeo (NNRTI) nevirapina, ou o inibidor da protease (PI) amprenavir.

Atividade antiviral in vitro

Abacavir e lamivudina têm demonstrado inibir a replicação de linhagens laboratoriais e isolados clínicos do HIV em vários tipos celulares, incluindo linhas celulares T transformadas, linhas derivadas de monócitos/macrófagos e culturas primárias de linfócitos do sangue periférico ativados (PBLs) e monócitos/macrófagos. A concentração do fármaco necessário para efetuar replicação viral em 50% (EC50) ou 50% de concentração inibitória (IC50) variou de acordo com o vírus e tipo de célula hospedeira.

O EC50 médio para abacavir contra linhagens laboratoriais de HIV-1IIIB e HIV-1HXB2 variou de 1,4 a 5,8 μM. A mediana ou média do EC50 para lamivudina contra linhagens laboratoriais do HIV-1 variou de 0,007 a 2,3 μM. A média do EC50 contra linhagens laboratoriais do HIV-2 (LAV2 e EHO) variou de 1,57 a 7,5 μM para abacavir e de 0,16 a 0,51 μM para lamivudina.

Os valores de EC50 do abacavir contra HIV-1 subtipos do Grupo M (A-G) variaram de 0,002 a 1,179 μM, contra o Grupo O de 0,022 a 1,21 μM, e contra isolados do HIV-2, de 0,024 a 0,49 μM. Para lamivudina, os valores de EC50 contra os subtipos HIV-1 (A-G) variaram de 0,001 a 0,170 μM, contra o grupo O de 0,030 a 0,160 μM e contra os isolados HIV-2 de 0,002 a 0,120 μM em células mononucleares do sangue periférico.

Amostras de HIV-1 de linha de base de terapia – sujeitos ingénuos sem substituições de aminoácidos associados à resistência foram avaliados utilizando o ensaio Virco Antivirogram™ de multiciclo (n=92 de COL40263) ou o ensaio Monograma de ciclo único Biociências PhenoSense™ (n=138 de ESS30009). Estes resultaram em valores medianos de EC50 de 0,912 μM (intervalo: 0,493 a 5,017 μM) e 1,26 µM (intervalo: 0,72 a 1,91 μM) respectivamente para abacavir, e valores medianos de EC50 de 0,429 μM (intervalo: 0,200 a 2,007 μM) e 2,38 μM (1,37 a 3,68 μM) respectivamente para lamivudina.

Análises de susceptibilidade fenotípica de isolados clínicos de pacientes com subtipos não-B do grupo M HIV-1 em três estudos relataram que todos os vírus eram totalmente susceptíveis tanto ao abacavir como à lamivudina; um estudo de 104 isolados que incluiu os subtipos A e A1 (n=26), C (n=1), D (n=66), e as formas recombinantes circulantes (CRFs) AD (n=9), CD (n=1), e um complexo inter-subtipo recombinante_cpx (n=1), um segundo estudo de 18 isolados incluindo o subtipo G (n=14) e CRF_AG (n=4) da Nigéria, e um terceiro estudo de seis isolados (n=4 CRF_AG, n=1 A e n=1 indeterminado) de Abidjan (Costa do Marfim).

HIV-1 isolados (CRF01_AE, n=12; CRF02_AG, n=12; e Subtipo C ou CRF_AC, n=13) de 37 pacientes não tratados na África e Ásia eram suscetíveis a abacavir (IC50 dobra alterações <2.5), e lamivudina (IC50 mudanças de prega<3,0), exceto para dois CRF02_AG isolados com dobras de 2,9 e 3,4 para abacavir. Os isolados do grupo O de pacientes naïves antivirais testados para atividade lamivudina foram altamente sensíveis.

A combinação de abacavir e lamivudina demonstrou atividade antiviral em cultura celular contra isolados não-subtipo B e isolados HIV-2 com atividade antiviral equivalente como para isolados subtipo B.

Resistência

Resistência in vivo

Isolados resistentes ao abacavir do HIV-1 foram selecionados in-vitro na cepa selvagem HIV-1 (HXB2) e estão associados a mudanças genotípicas específicas na região do códon RT (códons M184V, K65R, L74V e Y115). A seleção para a mutação M184V ocorreu primeiro e resultou em um aumento de duas dobras no IC50. A passagem contínua em concentrações crescentes de fármacos resultou na seleção para mutantes duplos RT 65R/184V e 74V/184V ou triplo RT mutante 74V/115Y/184V. Duas mutações conferiram uma mudança de 7 a 8 vezes na suscetibilidade ao abacavir e combinações de três mutações foram necessárias para conferir mais de uma mudança de 8 vezes na suscetibilidade. A passagem com um RTMC isolado clínico resistente à zidovudina também selecionado para a mutação 184V.

HIV-1 resistência à lamivudina envolve o desenvolvimento de uma M184I ou, mais comumente, mudança de aminoácidos M184V próxima ao local ativo do RT viral. A passagem do HIV-1 (HXB2) na presença de concentrações crescentes de 3TC resulta em vírus resistentes à lamivudina de alto nível (>100 a >500 vezes) e a mutação do RT M184I ou V é rapidamente selecionada. O IC50 para HXB2 do tipo selvagem é de 0,24 a 0,6 μM, enquanto o IC50 para M184V contendo HXB2 é >100 a 500 μM.

Terapia antiviral de acordo com a Resistência Genotípica/Fenotípica

Resistência in vivo (Pacientes Terapêuticos)

As variantes M184V ou M184I surgem em pacientes infectados pelo HIV-1 tratados com terapia anti-retroviral contendo lamivudina.

Isolados da maioria dos pacientes com falha virológica com um regime contendo abacavir em ensaios clínicos cruciais mostraram ou não haver alterações relacionadas com NRTI em relação à linha de base (45%) ou apenas seleção de M184V ou M184I (45%). A frequência global de seleção para M184V ou M184I foi alta (54%), e menos comum foi a seleção de L74V (5%), K65R (1%) e Y115F (1%) (ver tabela abaixo). A inclusão da zidovudina no regime foi encontrada para reduzir a frequência da selecção de L74V e K65R na presença de abacavir (com zidovudina: 0/40, sem zidovudina: 15/192, 8%).

1. Combivir é uma combinação de dose fixa de lamivudina e zidovudina

2. Inclui três falhas não virológicas e quatro falhas virológicas não confirmadas.

3. Número de sujeitos com ≥1 Thymidine Analogue Mutations (TAMs).

TAMs podem ser selecionados quando análogos de timidina são associados com abacavir. Em uma meta-análise de seis ensaios clínicos, os TAMs não foram selecionados por regimes contendo abacavir sem zidovudina (0/127), mas foram selecionados por regimes contendo abacavir e zidovudina analógica com timidina (22/86, 26%).

Resistência in vivo (pacientes com experiência terapêutica)

As variantes M184V ou M184I surgem em pacientes infectados pelo HIV-1 tratados com terapia anti-retroviral contendo lamivudina e conferem resistência de alto nível à lamivudina. Os dados in vitro tendem a sugerir que a continuação da lamivudina em regime anti-retroviral, apesar do desenvolvimento do M184V, pode fornecer atividade anti-retroviral residual (provavelmente através de uma aptidão viral comprometida). A relevância clínica destes achados não está estabelecida. De facto, os dados clínicos disponíveis são muito limitados e excluem qualquer conclusão fiável no terreno. Em qualquer caso, o início das IRNs susceptíveis deve ser sempre preferido à manutenção da terapia com lamivudina. Portanto, a manutenção da terapia com lamivudina, apesar do surgimento da mutação do M184V, só deve ser considerada nos casos em que não há outras NRTIs ativas disponíveis.

Foi demonstrada uma redução clinicamente significativa da susceptibilidade ao abacavir em isolados clínicos de pacientes com replicação viral não controlada, que foram pré-tratados com e são resistentes a outros inibidores de nucleósidos. Em uma meta-análise de cinco ensaios clínicos onde o ABC foi adicionado para intensificar a terapia, de 166 sujeitos, 123 (74%) tinham M184V/I, 50 (30%) tinham T215Y/F, 45 (27%) tinham M41L, 30 (18%) tinham K70R e 25 (15%) tinham D67N. K65R estava ausente e L74V e Y115F eram pouco comuns (≤3%). A modelagem da regressão logística do valor preditivo do genótipo (ajustado para HIV-1RNA plasmático basal, contagem de células CD4+, número e duração das terapias anti-retrovirais anteriores) mostrou que a presença de 3 ou mais mutações associadas à resistência NRTI estava associada à redução da resposta na Semana 4 (p=0,015) ou 4 ou mais mutações na mediana da Semana 24 (p≤0.012). Além disso, o complexo de inserção 69 ou a mutação Q151M, geralmente encontrada em combinação com A62V, V75I, F77L e F116Y, causam um alto nível de resistência ao abacavir.

Resistência fenotípica e resistência cruzada

Resistência fenotípica ao abacavir requer M184V com pelo menos uma outra mutação seleccionada para abacavir, ou M184V com múltiplos TAMs. A resistência cruzada fenotípica a outros NRTIs com mutação M184V ou M184I por si só é limitada. Zidovudina, didanosina, estavudina e tenofovir mantêm suas atividades antiretrovirais contra essas variantes do HIV-1. A presença de M184V com K65R dá origem a resistência cruzada entre abacavir, tenofovir, didanosina e lamivudina, e M184V com L74V dá origem a resistência cruzada entre abacavir, didanosina e lamivudina. A presença de M184V com Y115F dá origem a resistência cruzada entre o abacavir e a lamivudina. Algoritmos de interpretação da resistência genotípica a medicamentos e testes de susceptibilidade comercialmente disponíveis estabeleceram cortes clínicos para redução da atividade de abacavir e lamivudina como entidades medicamentosas separadas que prevêem susceptibilidade, susceptibilidade parcial ou resistência com base na medição direta da suscetibilidade ou pelo cálculo do fenótipo de resistência ao HIV-1 a partir do genótipo viral. O uso apropriado de abacavir e lamivudina pode ser orientado usando estes algoritmos de resistência atualmente recomendados.

Resistência cruzada entre abacavir ou lamivudina e antiretrovirais de outras classes, por exemplo, PIs ou NNRTIs é improvável.

Experiência clínica

Experiência clínica com a combinação de abacavir e lamivudina como regime único diário é baseada principalmente em quatro estudos em sujeitos com experiência em tratamento, CNA30021, EPZ104057 (estudo HEAT), ACTG5202, e CNA109586 (estudo ASSERT) e dois estudos em sujeitos com experiência em tratamento, CAL30001 e ESS30008.

Doentes com terapia-nave

A combinação de abacavir e lamivudina como regime uma vez por dia é suportada por um estudo multicêntrico, duplo-cego e controlado de 48 semanas (CNA30021) com 770 adultos infectados pelo HIV, terapia-nave. Estes eram principalmente pacientes assintomáticos infectados pelo HIV (fase A do CDC). Foram aleatorizados para receberem abacavir (ABC) 600 mg uma vez por dia ou 300 mg duas vezes por dia, em combinação com lamivudina 300 mg uma vez por dia e efavirenz 600 mg uma vez por dia. Os resultados são resumidos por subgrupo na tabela abaixo:

Eficácia Resultado na semana 48 em CNA30021 por categorias de base de RNA HIV-1 e CD4 (ITTe TLOVR ART naïve subjects).

Sucesso clínico semelhante (estimativa pontual para diferença de tratamento: -1.7, 95% CI -8,4, 4,9) foi observado para ambos os regimes. A partir destes resultados, pode-se concluir com 95% de confiança que a verdadeira diferença não é maior do que 8,4% a favor do regime duas vezes ao dia. Esta diferença potencial é suficientemente pequena para se tirar uma conclusão geral de não-inferioridade do abacavir uma vez por dia sobre o abacavir duas vezes por dia.

Existiu uma incidência global baixa e semelhante de insuficiência virológica (carga viral > 50 cópias/ml) em ambos os grupos de tratamento uma e duas vezes por dia (10% e 8% respectivamente). No pequeno tamanho da amostra para análise genotípica, houve uma tendência para uma maior taxa de mutações associadas à NRTI no regime de abacavir, uma vez ao dia, em comparação com o regime de abacavir, duas vezes ao dia. Não foi possível tirar conclusões definitivas devido aos dados limitados derivados deste estudo.

Existem dados conflitantes em alguns estudos comparativos com abacavir/lamivudina, ou seja HEAT, ACTG5202 e ASSERT:

EPZ104057 (HEAT study) foi um estudo randomizado, duplo-cego, placebo-compatível, de 96 semanas, multicêntrico, com o objetivo principal de avaliar a eficácia relativa do abacavir/lamivudina (ABC/3TC, 600mg/300mg) e tenofovir /emtricitabina (TDF/FTC, 300mg/200mg), cada um dado uma vez por dia em combinação com lopinavir/ritonavir (LPV/r, 800mg/200mg) em adultos infectados pelo HIV, ingénuos em terapia. A análise de eficácia primária foi realizada na semana 48 com continuação do estudo até a semana 96 e demonstrou a não-inferioridade. Os resultados estão resumidos abaixo:

Resposta virológica baseada em RNA plasmático HIV-1 < 50 cópias/ml

ITT-População exposta M=F interruptor incluído

Foi observada uma resposta virológica semelhante para ambos os regimes (estimativa pontual para diferença de tratamento na semana 48: 0.39%, 95% IC: -6,63, 7,40).

ACTG 5202 estudo foi um estudo multicêntrico, comparativo e randomizado de abacavir/lamivudina ou emtricitabina/tenofovir duplo-cego em combinação com efavirenz ou atazanavir/ritonavir aberto em pacientes infectados pelo HIV-1 com tratamento. Os pacientes foram estratificados na triagem com base nos níveis de RNA plasmático HIV-1 < 100.000 e ≥ 100.000 cópias/mL.

Uma análise provisória do ACTG 5202 revelou que o abacavir/lamivudina estava associado a um risco estatisticamente significativamente maior de falha virológica em comparação com a emtricitabina/tenofovir (definida como carga viral >1000 cópias/mL na ou após 16 semanas e antes de 24 semanas ou nível de HIV-RNA >200 cópias/mL na ou após 24 semanas) em indivíduos com carga viral de rastreio ≥100,000 cópias/mL (relação de risco estimada: 2.33, 95% CI: 1,46, 3,72, p=0,0003). O Data Safety Monitoring Board (DSMB) recomendou que se considerasse a possibilidade de mudança no manejo terapêutico de todos os sujeitos no estrato de alta carga viral devido às diferenças de eficácia observadas. Os indivíduos no estrato de baixa carga viral permaneceram cegos e em estudo.

Análise dos dados dos indivíduos no estrato de baixa carga viral não mostrou diferença demonstrável entre os ossos dorsais nucleosídeos na proporção de pacientes livres de insuficiência virológica na semana 96. Os resultados são apresentados abaixo:

– 88,3% com ABC/3TC vs 90,3% com TDF/FTC quando tomados com atazanavir/ritonovir como terceiro medicamento, diferença de tratamento -2,0% (IC 95% -7,5%, 3,4%),

– 87,4% com ABC/3TC vs 89,2% com TDF/FTC, quando tomados com efavirenz como terceiro medicamento, diferença de tratamento -1.8% (95% CI -7,5%, 3,9%),

CNA109586 (estudo ASSERT), um estudo multicêntrico, de rótulo aberto, randomizado de abacavir/lamivudina (ABC/3TC, 600mg/300mg) e tenofovir/emtricitabina (TDF/FTC, 300mg/200mg), cada um dado uma vez ao dia com efavirenz (EFV, 600mg) em adultos naïve, HLA-B*5701 negativo, infectados pelo HIV-1. Os resultados virológicos estão resumidos na tabela abaixo:

Resposta virológica na semana 48 ITT-População exposta < 50 cópias/ml TLOVR

Na semana 48, foi observada uma menor taxa de resposta virológica para ABC/3TC em comparação com TDF/FTC (estimativa pontual para a diferença de tratamento: 11.6%, IC 95%: 2,2, 21,1).

Pacientes com experiência em terapia

Dados de dois estudos, CAL30001 e ESS30008 demonstraram que o abacavir/lamivudina uma vez ao dia tem eficácia virológica semelhante ao abacavir 300 mg duas vezes ao dia mais a lamivudina 300 mg uma vez ao dia ou 150 mg duas vezes ao dia em pacientes com experiência em terapia.

No estudo CAL30001, 182 pacientes com insuficiência virológica com experiência de tratamento foram randomizados e receberam tratamento com abacavirlamivudina uma vez ao dia ou abacavir 300 mg duas vezes ao dia mais lamivudina 300 mg uma vez ao dia, ambos em combinação com tenofovir e uma PI ou um NNRTI durante 48 semanas. Foram observadas reduções similares no RNA do HIV-1, medidas pela área média sob a curva menos a linha de base, indicando que o grupo abacavir/lamivudina era não-inferior ao grupo abacavir mais lamivudina duas vezes ao dia (AAUCMB, -1,65 log10 cópias/ml versus -1,83 log10 cópias/ml respectivamente, 95% CI -0,13, 0,38). Proporções com HIV-1 RNA < 50 cópias/ml (50% versus 47%) e < 400 cópias/ml (54% versus 57%) na semana 48 também foram semelhantes em cada grupo (população ITT). No entanto, como houve apenas pacientes moderadamente experientes incluídos neste estudo com um desequilíbrio na carga viral basal entre os braços, estes resultados devem ser interpretados com cautela.

No estudo ESS30008, 260 pacientes com supressão virológica num regime terapêutico de primeira linha contendo abacavir 300 mg mais lamivudina 150 mg, ambos dados duas vezes por dia e uma PI ou NNRTI, foram randomizados para continuar este regime ou mudar para abacavir/lamivudina mais uma PI ou NNRTI durante 48 semanas. Os resultados às 48 semanas indicaram que o grupo abacavir/lamivudina estava associado a um resultado virológico semelhante (não-inferior) comparado ao grupo abacavir mais lamivudina, baseado em proporções de indivíduos com RNA HIV-1 < 50 cópias/ml (90% e 85% respectivamente, 95% CI -2,7, 13,5).

Um escore de sensibilidade genotípica (GSS) não foi estabelecido pelo MAH para a combinação abacavir/lamivudina. A proporção de pacientes com experiência no tratamento no estudo CAL30001 com HIV- RNA <50 cópias/mL na semana 48 por escore de sensibilidade genotípica na terapia de fundo otimizada (OBT) é tabulada. Também foi avaliado o impacto das principais mutações definidas pelo IAS-USA para abacavir ou lamivudina e resistência multi-NRTI associada a mutações ao número de mutações de linha de base sobre a resposta. A GSS foi obtida a partir dos relatórios do Monograma com vírus suscetíveis atribuídos os valores ‘1-4’ com base no número de drogas no regime e com vírus com susceptibilidade reduzida atribuído o valor ‘0’. Os escores de sensibilidade genotípica não foram obtidos para todos os pacientes na linha de base. Proporções semelhantes de pacientes nos braços de abacavir uma e duas vezes por dia do CAL30001 tiveram escores de GSS de <2 ou ≥2 e suprimidos com sucesso para <50 cópias/mL até a semana 48.

Proporção de pacientes no CAL30001 com <50 cópias/mL na semana 48 por pontuação de sensibilidade genotípica em OBT e número de mutações de linha de base

1 Principais IAS-Os EUA definiram mutações para Abacavir ou Lamivudine e resistência multi-NRTI associada a mutações

Para os estudos CNA109586 (ASSERT) e CNA30021 em pacientes com tratamento-negativo, Os dados do genótipo foram obtidos apenas para um subconjunto de pacientes na triagem ou na linha de base, bem como para os pacientes que preencheram os critérios de falha virológica. O subconjunto parcial de dados disponíveis para o CNA30021 é tabelado abaixo, mas deve ser interpretado com cautela. Os escores de susceptibilidade a drogas foram atribuídos para o genótipo viral de cada paciente, utilizando o algoritmo de resistência genotípica a drogas ANRS 2009 HIV-1. Cada droga susceptível no regime recebeu uma pontuação de 1 e as drogas para as quais o algoritmo ANRS prevê resistência foram atribuídas o valor ‘0’.

Proporção de pacientes em CNA30021 com <50 cps/mL na semana 48 por pontuação de Sensibilidade Genotípica em OBT e Número de Mutações de Linha de Base

1 Principais IAS-USA (Dez 2009) definiu mutações para Abacavir ou Lamivudine

População pediátrica

Uma comparação de um regime incluindo uma dose diária versus duas doses diárias de Abacavir e Lamivudine foi realizada dentro de um esquema aleatório, estudo multicêntrico e controlado de pacientes infectados pelo HIV, pediátricos. 1206 pacientes pediátricos com idades entre 3 meses e 17 anos, inscritos no ensaio ARROW (COL105677) e foram dosados de acordo com as recomendações de dosagem por faixa de peso da Organização Mundial de Saúde (Antiretroviral therapy of HIV infection in infants and children, 2006). Após 36 semanas num regime que incluía duas vezes por dia abacavir e lamivudina, 669 sujeitos elegíveis foram aleatorizados para continuar duas vezes por dia ou mudar para uma dose diária de abacavir e lamivudina por pelo menos 96 semanas adicionais. Dentro desta população, 104 pacientes, pesando pelo menos 25 kg, receberam 600 mg de abacavir e 300 mg de lamivudina como abacavir/lamivudina uma vez por dia, com uma duração média de exposição de 596 dias.

entre os 669 sujeitos randomizados neste estudo (de 12 meses a ≤17 anos de idade), foi demonstrado que o grupo de dosagem de abacavir/lamivudina uma vez ao dia era não-inferior ao grupo duas vezes ao dia, de acordo com a margem de não-inferioridade pré-especificada de -12%, para o parâmetro primário de <80 c/mL na semana 48, assim como na semana 96 (parâmetro secundário) e todos os outros parâmetros testados (<200c/mL, <400c/mL, <1000c/mL), que se enquadram bem dentro desta margem de não-inferioridade. Análises de subgrupos para heterogeneidade de uma contra duas vezes ao dia não demonstraram nenhum efeito significativo do sexo, idade ou carga viral na aleatorização. As conclusões suportaram a não-inferioridade, independentemente do método de análise.

entre os 104 pacientes que receberam abacavir/lamivudina, incluindo os que estavam entre 40 kg e 25 kg, a supressão viral foi semelhante.