FARMACOLOGIA CLÍNICA
Microbiologia
Mecanismo de Ação
O componente ativo da ABELCET® , anfotericina B, age ligando-se a esteróis na membrana celular de fungos suscetíveis, com uma consequente alteração na permeabilidade da membrana. As membranas celulares de mamíferos também contêm esteróis, e acredita-se que os danos às células humanas ocorrem através do samemecanismo de ação.
Atividade In Vitro e In Vivo
ABELCET® mostra atividade in vitro contra Aspergillus sp. (n=3) e Candida sp. (n=10), com MICsgenerally <1 μg/mL. Dependendo das espécies e cepas de Aspergillus e Candida testadas, foram relatadas diferenças significativas in vitro de susceptibilidade à anfotericina B (MICs variando de 0,1 a >10 μg/mL). Entretanto, técnicas padronizadas para testes de susceptibilidade a antifúngicos não foram estabelecidas, e resultados de estudos de susceptibilidade não necessariamente correlacionam com resultados clínicos.
ABELCET® é ativo em modelos animais contra Aspergillus fumigatus, Candida albicans, C. guillermondii,C. stellatoideae, e C. tropicalis, Cryptococcus sp., Coccidioidomyces sp., Histoplasma sp., e Blastomyces sp. em que os pontos finais foram a remoção de microorganismos do(s) órgão(s) alvo e/ou a sobrevivência prolongada de animais infectados.
Resistência à Droga
Espécies fúngicas com sensibilidade reduzida à anfotericina B foram isoladas após passagem em série em meios de cultura contendo o fármaco, e de alguns pacientes que receberam terapia prolongada. Embora não tenha sido estabelecida relevância da resistência do fármaco ao resultado clínico, espécies fúngicas resistentes à anfotericina B também podem ser resistentes à ABELCET® .
Farmacocinética
O ensaio usado para medir a anfotericina B no sangue após a administração de ABELCET® não distingue a anfotericina B que é complexada com os fosfolípidos de ABELCET® da anfotericina B que não é complexada.
A farmacocinética da anfotericina B após a administração de ABELCET® não é linear. O volume de distribuição e a liberação de sangue aumentam com o aumento da dose de ABELCET® , resultando em aumentos inúteis do que proporcionais nas concentrações sanguíneas de anfotericina B em uma faixa de dose de 0,6-5mg/kg/dia. A farmacocinética da anfotericina B no sangue total após a administração deABELCET® e da anfotericina B desoxicolato são:
| Parâmetro farmacocinético | ABELCET® 5 mg/kg/dia por 5-7 dias Média ± SD | Anfotericina B 0.6 mg/kg/dia por 42 diassa Média ± DP |
| Concentração de pico ( μg/mL) | 1,7 ± 0,8 (n=10)b | 1.1 ± 0,2 (n=5) |
| Concentração no Final do Intervalo de Dosagem (μg/mL) | 0,6 ± 0,3 (n=10b | 0,4 ± 0.2 (n=5) |
| Curva de Tempo-Concentração Sanguínea (AUC0-24h) (μg*h/mL) | 14,0 ± 7,0 (n=14)b,c | 17,1 ± 5 (n=5) |
| Limpeza (mL/h*kg) | 436.0,± 188,5 (n=14)b,c | 38,0 ± 15 (n=5) |
| Volume de distribuição aparente (Vdarea) (L/kg) | 131,0.± 57.7 (n=8)c | 5.0.± 2.8 (n=5) |
| Metade de Eliminação Final (h) | 173.4 ± 78.0 (n=8)c | 91.1 ± 40.9 (n=5) |
| Quantidade Excretada na Urina Mais de 24 h Após a Última Dose (% da dose) | 0,9 ± 0,4 (n=8)c | 9,6 ± 2,5 (n=8) |
| a Dados de pacientes com leishmaniose mucocutânea. A taxa de infusão foi de 0,25 mg/kg/h. b Dados de estudos em pacientes com câncer comprovado citologicamente sendo tratados com quimioterapia ou pacientes neutropenicos com infecção fúngica presumida ou comprovada. A taxa de infusão foi de 2,5 mg/kg/h, c Dados de pacientes com leishmaniose mucocutânea. A taxa de infusão foi de 4 mg/kg/h. d Percentagem da dose excretada em 24 horas após a última dose. |
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O grande volume de distribuição e o alto clearance de sangue de anfotericina B após o registro de ABELCET® provavelmente refletem a absorção pelos tecidos. A longa eliminação terminal reflete, provavelmente, uma lenta redistribuição a partir dos tecidos. Embora a anfotericina B seja excretada lentamente, há pouco acúmulo no sangue após repetidas dosagens. A AUC da anfotericina B aumentou aproximadamente 34% a partir do primeiro dia após a administração de ABELCET® 5 mg/kg/dia durante 7 dias. O efeito do gênero ou etnia na farmacocinética da ABELCET® não foi estudado.
Concentrações teciduais de anfotericina B foram obtidas na autópsia de um paciente de transplante cardíaco que recebeu três doses de ABELCET® a 5.3 mg/kg/dia:
Concentração em tecidos humanos
| Organ | Anfotericina B Concentração tecidual (μg/g) |
| Baço | 290.0 |
| Pulmão | 222.0 |
| Fígado | 196.0 |
| Nódulo Linfático | 7.6 |
| Rim | 6,9 |
| Heart 0 | |
| Cérebro | 1.6 |
Este padrão de distribuição é consistente com o observado em estudos pré-clínicos em cães nos quais as maiores concentrações de anfotericina B após a administração de ABELCET® foram observadas no fígado, baço e pulmão; entretanto, a relação das concentrações teciduais de anfotericina B com sua atividade biológica quando administrada como ABELCET® é desconhecida.
Populações especiais
Imparidade hepática
Não se conhece o efeito da insuficiência hepática na disposição do ABELCET®.
Imparidade renal
Não se conhece o efeito da insuficiência renal na disposição do ABELCET®. O efeito da diálise sobre a eliminação de ABELCET® não foi estudado; entretanto, a anfotericina B não é removida por hemodiálise quando administrada como anfotericina B desoxicolato.
Pacientes pediátricos e idosos
A farmacocinética e farmacodinâmica de pacientes pediátricos (≤16years de idade) e idosos (≥65 de idade) não foram estudados.
Descrição de estudos clínicos
Infecções fúngicas
Dados de 473 pacientes foram agrupados em três estudos open-label nos quais ABELCET® foi fornecido para o tratamento de pacientes com infecções fúngicas invasivas que foram julgados pelos seus médicos como sendo berefractários ou intolerantes à anfotericina B convencional, ou que tinham nefrotoxicidade pré-existente.Os resultados desses estudos demonstraram a eficácia do ABELCET® no tratamento de infecções fúngicas invasivas como terapia de segunda linha.
As pacientes foram definidas por seu médico individualmente como refratárias à anfotericina B convencional ou que falharam no tratamento com base no julgamento clínico geral após receberem uma dose total mínima de 500mg de anfotericina B. A nefrotoxicidade foi definida como uma creatinina sérica que tinha aumentado para >2,5mg/dL em adultos e >1,5 mg/dL em pacientes pediátricos, ou um clearance de creatinina de <25 mL/min, que viviam com anfotericina B convencional.
Dos 473 pacientes, quatro foram inscritos mais de uma vez; cada inscrição contribuiu separadamente para odenominador. A mediana da idade foi de 39 anos (variação de <1 a 93 anos); 307 pacientes eram do sexo masculino e 166 do feminino. Os pacientes eram caucasianos (381, 81%), afro-americanos (41, 9%), hispânicos (27, 6%), asiáticos (10,2%), e várias outras raças (14, 3%). A contagem de neutrófilos basal mediana foi de 4.000 PMN/mm3; destes, 101 (21%) tinham uma contagem de neutrófilos basal <500/mm3 .
Dois-dois e oitenta e dois pacientes dos 473 pacientes foram considerados avaliáveis para resposta à terapia; os outros 191 pacientes foram excluídos com base em diagnóstico não confirmado, fatores de confusão, terapia antifúngica sistêmica concomitante ou recebendo 4 doses ou menos de ABELCET® . Pacientes reavaliáveis, foram tratadas as seguintes infecções fúngicas (n=282): aspergilose (n=111), candidíase (n=87), zigomicose (n=25), criptococose (n=16), e fusariose (n=11). Houve menos de 10 pacientes avaliados para cada uma das várias outras espécies fúngicas tratadas.
Para cada tipo de infecção fúngica listada acima, houve alguns pacientes tratados com sucesso. Entretanto, na ausência de estudos controlados, desconhece-se como a resposta teria se comparado com a continuação da terapia com anfotericina B convencional ou o uso de agentes antifúngicos alternativos.
Função renal
Patientes com aspergilose que iniciaram tratamento com ABELCET® quando a serumcreatinina estava acima de 2.Os níveis de creatinina sérica também foram menores durante o tratamento com ABELCET® quando comparados aos níveis de creatinina sérica de pacientes tratados com anfotericina B convencional em um estudo retrospectivo de controle histórico. O teste estatístico significativo das diferenças entre esses dois grupos está excluído, já que esses dados foram obtidos de dois estudos separados.
Figure 1: Changes in Mean Serum Creatinine Over Time
Patients with Aspergillosis and Serum Creatinine >2.5 mg/dL na linha de base
= Número de pacientes em cada momento.
Nota: Estas curvas não representam o curso clínico de um determinado paciente, mas sim o de um paciente com um número de pacientes aberto.
Figura 2: Alterações na Creatinina Sérica Média ao longo do tempo
Patientes com Infecções Fúngicas e Creatinina Sérica >2.5 mg/dL na linha de base
= Número de pacientes em cada ponto de tempo.
Nota: Estas curvas não representam o curso clínico de um determinado paciente, mas sim o de um ponto de referência aberto de pacientes.
Em um estudo randomizado de ABELCET® para o tratamento da candidíase invasiva em pacientes com função renal basal normal, a incidência de nefrotoxicidade foi significativamente menor para ABELCET® na dose de 5 mg/kg/dia do que para a anfotericina B convencional na dose 0.7 mg/kg/dia.
Embora geralmente menos nefrotoxicidade de ABELCET® observada na dose de 5 mg/kg/dia em comparação com a terapia convencional com anfotericina B na dose de 0,6-1 mg/kg/dia, a nefrotoxicidade dose-limitando ainda pode ser observada com ABELCET® . A toxicidade renal de doses superiores a 5 mg/kg/dia de ABELCET® ainda não foi formalmente estudada.