ABT-737 é uma pequena molécula que inibe o Bcl-2 e o Bcl-xL, dois membros da família Bcl-2 de proteínas evolutivamente conservadas que compartilham os domínios da Homologia Bcl-2 (BH). Primeiro desenvolvido como uma quimioterapia potencial para o câncer, foi posteriormente identificado como um senolítico (droga que induz seletivamente a morte celular em células senescentes).
Nomes | |
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Nome IUPAC
4-{4–1-piperazinil}-N-amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida
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Identificadores | |
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3D modelo (JSmol)
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ChemSpider | |
PubChem CID
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UNII |
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CompTox Painel (EPA)
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Propriedades | |
C42H45ClN6O5S2 | |
Massa solar | 813.43 g-mol-1 |
Exceto onde de outra forma observado, os dados são dados para materiais no seu estado padrão (a 25 °C , 100 kPa).
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ReferênciasInfobox | |
A família Bcl-2 é mais notável pela sua regulação da apoptose, uma forma de morte celular programada, na mitocôndria; Bcl-2 e Bcl-xL são proteínas anti-apoptóticas. Como muitos cancros têm mutações nestes genes que lhes permitem sobreviver, os cientistas começaram a trabalhar para desenvolver drogas que inibissem este caminho nos anos 90. ABT-737 foi uma das primeiras de uma série de drogas desenvolvidas pelos Laboratórios Abbott (agora Abbvie) para visar esta via, com base na sua resolução da estrutura 3D do Bcl-xL e estudos usando ressonância magnética nuclear (RNMR) de alta solução de campo que revelou como os domínios de BH destas proteínas interagiam com os seus alvos.
ABT-737 foi superior aos inibidores anteriores do BCL-2 dada a sua maior afinidade com Bcl-2, Bcl-xL e Bcl-w. Estudos in vitro mostraram que as células primárias de pacientes com malignidades de células B são sensíveis ao ABT-737. Em modelos animais, melhorou a sobrevida, causou regressão tumoral e curou uma alta porcentagem de ratos. Em estudos pré-clínicos utilizando xenoenxertos de pacientes, ABT-737 mostrou eficácia no tratamento de linfomas e outros cancros sanguíneos.
Felizmente, o ABT-737 não está biodisponível após a administração oral, levando ao desenvolvimento do navitoclax (ABT-263) como um derivado disponível oralmente com atividade similar em linhas de células de câncer de pulmão de pequenas células (SCLC). O navitoclax entrou em ensaios clínicos, e mostrou ser promissor em cancros hematológicos, mas foi bloqueado quando se descobriu que causava trombocitopenia (perda grave de plaquetas), que se descobriu ser causada pela necessidade de plaquetas de Bcl-xL para sobrevivência.
Subseqüentemente, foi relatado que o ABT-737 induz especificamente apoptose em células senescentes in vitro e em modelos de camundongos.