Vipoma
Cólera pancreática,84 também chamada de diarréia aquosa, hipocalemia e síndrome de aclorhydria (WDHA) ou síndrome de Verner-Morrison,85 é um distúrbio diarréico secreto associado a neoplasias pancreáticas. A diarréia secretora em conjunto com um tumor de ilhotas não-B em adultos foi descrita pela primeira vez por Verner e Morrison em 1958.86 Um dos pacientes que relataram era uma mulher de 19 anos. Atualmente é amplamente aceito que VIP é o principal mediador envolvido na patogênese da diarréia.87 Em adultos, cerca de 50% dos tumores produtores de VIP são malignos e o restante é devido a adenomas pancreáticos, hiperplasia ou ganglioneuromas não pancreáticos.88 A maioria das neoplasias produtoras de VIP em crianças são de origem neurogênica e incluem ganglioneuroblastomas, ganglioneuromas e neuroblastomas.24,89,90 Ocorrências raras foram relatadas em associação com neurofibromatose e feocromocitoma.24 Sessenta e quatro casos de VIPoma infantil foram relatados.24 Lesões primárias de células de ilhotas pancreáticas foram evidentes em apenas duas dessas crianças. Em 1979, Ghishan et al.91 foram os primeiros a relatar a associação entre diarréia aquosa sustentada e aumento dos níveis de hiperplasia não-celular da ilhota pancreática e do plasma VIP. A sua paciente era uma criança de 3 meses de idade que se apresentava com diarreia secretora a partir das 2 semanas de idade. Após uma pancreatectomia de 95%, os níveis de VIP plasmático voltaram ao normal. Brenner et al.92 descreveram uma menina de 15 anos de idade com diarréia aquosa e com perda maciça de proteínas, que foi encontrada com um tumor de células de ilhotas secretoras de altos níveis de VIP. Uma pancreatectomia subtotal foi necessária para remover o tumor. Não houve recidiva até 6 anos depois.
VIP é composto de 28 aminoácidos. Como a seqüência de aminoácidos da VIP é semelhante à da secreção e glucagon,93 a VIP tem funções endócrinas semelhantes à secreção, como aumento da excreção de bicarbonato pancreático e inibição da secreção de ácido gástrico estimulado pela pentagastrina e histamina. VIP também tem uma ação semelhante à do glucagon de tolerância anormal à glicose. Ela estimula a adenosina monofosfato cíclico nas células epiteliais intestinais, resultando em aumento da secreção de água e eletrólitos no intestino delgado que excede a capacidade normal de reabsorção do cólon.94 Os efeitos fisiológicos gerais da VIP incluem vasodilatação nos leitos vasculares sistêmicos e esplâncnicos, broncodilatação, imunossupressão, secreção hormonal e aumento da motilidade gástrica. A VIP tem papéis centrais na regulação do sono, ritmo circadiano e controle neuroendócrino do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal.95 A localização da VIP está disseminada por todo o corpo, sendo encontrada normalmente nas células ganglionares do sistema nervoso autônomo, medula adrenal, cérebro, bexiga e predominantemente no trato gastrointestinal.96 Desde a primeira clonagem do gene VIP97 e localização cromossômica,98 muitos avanços importantes na compreensão da biologia molecular do VIP foram feitos, incluindo regulação gênica por inervação e controle hormonal, mecanismos de emenda e locais de regulação recentemente descobertos.
Clinicamente, as características mais proeminentes do VIPoma são diarréia profusa, hipocloridria, hipocalemia e acidose metabólica. Outras características descritas incluem lavagem cutânea espontânea, insuficiência renal hipocalêmica, redução ou ausência de secreção de ácido gástrico, diabetes mellitus, hipomagnesemia, hipercalcemia e laceração excessiva.96
Diagnóstico do VIPoma é feito com base no quadro clínico associado ao aumento das concentrações plasmáticas de VIP por radioimunoensaio. Os resultados laboratoriais confirmatórios incluem acidose hipocalêmica, azotemia pré-renal e diminuição da secreção gástrica. A Tabela 84-2 resume os sintomas e achados laboratoriais no VIPoma. Os níveis de catecolaminas devem ser obtidos. Uma vez confirmado o diagnóstico de VIPoma, é necessário determinar se o tumor está situado no pâncreas ou em outro local, como um ganglioneuroma paraspinal. A tomografia computadorizada e a cintilografia do receptor da somatostatina são indicadas na avaliação (Figura 84-2). Se o pâncreas for o órgão de origem suspeito, a arteriografia seletiva pode localizar o tumor. A amostragem venosa transhepática portal para VIP pode ajudar a localizar o tumor antes da cirurgia.99 A exploração cirúrgica é frequentemente necessária para fins diagnósticos. A confirmação do diagnóstico é feita pela detecção imunocitoquímica da enolase específica do neurônio, VIP na neoplasia e microscopia eletrônica para grânulos secretores.1,88
É importante que a desidratação e o desequilíbrio eletrolítico sejam corrigidos antes da cirurgia. Muitos agentes paliativos para alívio sintomático têm sido utilizados com algum sucesso (Tabela 84-3) e podem dar tempo para estudos diagnósticos adicionais para localizar o tumor. O antagonista farmacológico mais potente de VIPomas é o acetato de octreotídeo analógico somatostato de longa ação. Este medicamento tem sido administrado com sucesso a pacientes com VIPoma para suprimir a secreção peptídeo e diarréia aquosa.41,87 O mecanismo de ação deste análogo de somatostatina é inibir a liberação de VIP do tumor e inibir a secreção intestinal ao nível do enterócito. As concentrações plasmáticas de VIP em pacientes tratados com acetato de octreotídeo geralmente diminuem, mas normalizam em apenas 30% dos pacientes tratados.100 Embora todos os pacientes tratados com acetato de octreotídeo tenham respondido inicialmente com uma melhora na diarréia e níveis plasmáticos VIP mais baixos, alguns pacientes tiveram um efeito a curto prazo. Em outros casos, uma situação de recuperação foi observada tanto para a diarréia quanto para os níveis VIP.100 Nesses casos, o aumento da dosagem de acetato de octreotídeo em combinação com corticoesteroides provou ser útil. A indometacina pode ser útil em casos de VIPoma associados a níveis elevados de prostaglandina E2.101 Outros agentes farmacológicos, incluindo clonidina, fenotiazina, carbonato de lítio, propranolol e interferon, podem ser úteis em pacientes selecionados nos quais outras terapias falharam.
O tratamento mais definitivo do VIPoma é a cirurgia. Como a maioria dos VIPomas em crianças são de origem neurogênica, eles geralmente são encontrados na área adrenalina ou retroperitoneal. A remoção do tumor com ou sem quimioterapia adjuntiva é indicada. O bebê com VIPoma relatado por Ghishan et al.91 morreu de sepse após uma pancreatectomia de 95%. O exame histopatológico revelou hiperplasia de células ilhotas não-B. A menina de 15 anos com VIPoma descrita por Brenner et al.92 foi encontrada com um grande tumor no corpo e na cauda do pâncreas. O exame microscópico revelou um tumor de células de ilhotas. Como o tumor foi encontrado em 1 dos 25 linfonodos perisplênicos e também em uma pequena veia pancreática, o diagnóstico foi de carcinoma de células de ilhotas. Uma pancreatectomia distal de 85% conseguiu a cura completa neste paciente. Como a experiência com VIPoma pancreático primário é extremamente limitada em crianças, as informações sobre este tipo de neoplasia pancreática são derivadas da literatura de adultos. Este tipo de neoplasia secretora é normalmente encontrada nos dois terços distais do pâncreas. Tumores isolados e isolados têm sido relatados em 80% dos pacientes. Cerca de metade de todos os VIPomas são benignos. Vinte e cinco por cento dos tumores consistem de hiperplasia de células de ilhotas.96 Uma cura completa pode ser esperada com pancreatectomia subtotal (85%) para hiperplasia de células de ilhotas comprovada por biópsia.1,96 A excisão da malignidade primária, mesmo na presença de metástases hepáticas, está indicada para reduzir a maior parte do tumor para quimioterapia subsequente. A combinação de 5-fluorouracil, estreptozotocina e interferon-α tem uma taxa de resposta superior a 65%.82,83,102
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