Temperatura corporal normal e definição de febre
Apesar de variar ao longo do dia, a temperatura corporal normal é de aproximadamente 37,0°C (98,6°F) e é controlada no centro termorregulatório do hipotálamo anterior. Uma variação normal de 0,5°C (0,9°F) ocorre dentro dos indivíduos, dependendo da hora do dia . Com base em um estudo realizado em 148 adultos saudáveis, uma temperatura matinal de >37,2°C ou uma temperatura vespertina de >37,7°C foi considerada como febre . As temperaturas orais de mais de 700 medições nesses adultos variaram de 35,6°C a 38,5°C com uma média de 36,8°C ± 0,4°C . Os níveis mais baixos ocorreram às 6 a.m., e níveis mais altos ocorreram entre 4 e 6 p.m. O percentil 99 para adultos saudáveis foi indicado pela temperatura oral normal máxima de 37,2°C às 6 a.m. e 37,7°C às 4 p.m., fornecendo assim a base para cortes de febre, que diferiram com base na hora do dia.
Por causa desta variabilidade e dado que a magnitude e significado de uma temperatura elevada dependerá da população específica de pacientes, uma ampla gama de definições para febre foi relatada na literatura, e atualmente não há consenso. Embora uma temperatura corporal central de 38,0°C seja usada como valor de corte para febre em várias definições, uma temperatura central de 38,3°C (101°F) pode ser mais geralmente aceita para representar a febre em pacientes internados em UTI, e esta temperatura é recomendada nas diretrizes para a avaliação de uma nova febre em pacientes adultos gravemente enfermos .
Uma medida exata de temperatura é crítica para o manejo do paciente. Termômetros orais são impraticáveis, e medições de temperatura axilar não são recomendadas em pacientes críticos, o que subestima significativamente a temperatura real. Portanto, na UTI, a temperatura é medida usando uma série de métodos diferentes, incluindo termistores em sondas intravasculares, vesicais, esofágicas ou retais, além de termômetros de membrana timpânica infravermelha e de artérias temporais. Embora o cateter de artéria pulmonar tenha sido considerado a técnica de medida “padrão-ouro”, na maioria das situações, diferenças relativamente pequenas existem entre os outros métodos comumente usados .
Febre e hipertermia
As principais causas de temperaturas anormalmente elevadas em pacientes críticos podem ser amplamente classificadas como febres infecciosas, febres não infecciosas e síndromes de hipertermia . As etiologias infecciosas da febre incluem tipos bacterianos, virais, fúngicos, parasíticos e protozoários. As infecções bacterianas são a etiologia mais comum e estão tipicamente associadas a culturas positivas. Os locais mais comuns de infecção bacteriana em pacientes críticos são o trato respiratório inferior, trato urinário, corrente sanguínea primária e região intra-abdominal . Causas não infecciosas de febre também são comuns e incluem infarto do miocárdio, pancreatite, reações de hipersensibilidade a drogas, reações transfusionais, doença tromboembólica venosa, hematomas de locais profundos do corpo e febre neurogênica, como a que ocorre após hemorragia subaracnoidea. As síndromes de hipertermia incluem derrame térmico, síndrome neuroléptica maligna, hipertermia maligna, tirotoxicose grave, feocromocitoma, e crise adrenal .
O dispositivo termostático, que regula a temperatura ambiente em uma casa, é comparável à forma como o hipotálamo controla a temperatura corporal central. O ajuste do termostato no centro termorregulador hipotalâmico se desloca para cima durante uma febre devido a causas infecciosas ou não infecciosas, ou seja, durante a febre, o ‘set point’ no hipotálamo se desloca para cima do ajuste ‘normotermia’ para níveis febris. Níveis elevados de prostaglandina E2 no hipotálamo parecem desencadear o set point aumentado, resultando na ativação de neurônios no centro vasomotor que inicia a vasoconstrição e de neurônios sensores de calor que reduzem sua taxa de disparo e aumentam a produção de calor na periferia.
Em contraste com as ações durante a febre, o ajuste do centro termorregulatório durante a hipertermia permanece inalterado em níveis normotérmicos, enquanto que a temperatura corporal aumenta de forma descontrolada e sobrepõe-se à capacidade de perder calor. A exposição ao calor exógeno e a produção de calor endógeno são dois mecanismos pelos quais a hipertermia pode resultar em temperaturas internas perigosamente altas .
Porque não existem definições médicas claras para febre ou hipertermia em pacientes críticos, as definições usadas dentro de cada estudo nesta revisão diferiram. As temperaturas anormalmente elevadas foram categorizadas como febre, que é controlada pelo centro termorregulatório hipotalâmico, ou hipertermia, em que a temperatura corporal aumenta sem controle pelo centro termorregulatório. Além disso, febre alta foi definida como febre com temperaturas corporais marcadamente elevadas (por exemplo, >39,5°C) em vários estudos. Portanto, nesta revisão, usamos estes termos para temperaturas corporais elevadas com base na(s) definição(ões) em cada estudo.
Anormalidades da temperatura corporal e mortalidade em pacientes internados em UTI
Relatórios do impacto da febre na mortalidade em pacientes internados em UTI são inconsistentes; alguns estudos indicam que a febre pode contribuir para a mortalidade, enquanto uma meta-análise recente sugeriu que a presença de febre per se pode não aumentar a mortalidade . Peres Bota et al. relataram que pacientes com febre tiveram mortalidade significativamente aumentada em comparação com pacientes com normotermia (35,3% vs. 10,3%, P < 0,01) em um estudo prospectivo de febre entre 493 pacientes adultos internados em UTI. A febre (temperatura central ≥38.3°C) em 139 (28,2%) pacientes estava presente principalmente na admissão na UTI (76,3%) e era de origem infecciosa (55%). A causa não infecciosa mais comum de febre foi a febre pós-operatória (19%). Circiumaru et al. estudaram prospectivamente febre (temperatura central ≥38.4°C) em 100 internações consecutivas de 93 pacientes durante um período de 4 meses e encontraram febre entre 70% das internações. Houve proporções semelhantes de etiologias infecciosas e não infecciosas, e a maioria das febres durou <5 dias. A presença de febre prolongada (>5 dias) foi associada ao aumento da mortalidade (62,5% vs. 29,6% para febre prolongada e febre, respectivamente, P < 0,0001).
Laupland et al. estudaram a febre em 20.466 pacientes adultos criticamente doentes, com e sem infecção, de 2000 a 2006 . As incidências acumuladas de febre (temperatura central ≥38.3°C) e febre alta (temperatura central ≥39.5°C) foram de 44% e 8%, respectivamente. As culturas bacterianas positivas foram associadas a 17% e 31% dos episódios de febre e febre alta, respectivamente. Embora a presença de febre não estivesse associada ao aumento da mortalidade, a presença de febre alta estava associada a um risco significativamente aumentado de morte (12% vs. 20,3%, respectivamente, P < 0,0001). Foi sugerido que a febre alta poderia resultar em complicações como arritmias cardíacas, taquicardia, aumento da demanda de oxigênio, convulsões e danos cerebrais .
Referindo a associação de febre com mortalidade em pacientes internados em UTI, o impacto da febre é inconsistente e a presença de febre em si pode não contribuir para o aumento da mortalidade, como sugerido em uma meta-análise recente. Entretanto, mais especificamente, febres altas (≥39.5°C) e prolongadas (>5 dias) podem estar associadas a um aumento do risco de mortalidade .
Comparativamente, tem sido dada atenção limitada à hipotermia, que também tem sido associada a um aumento do risco de mortalidade em pacientes críticos . Laupland et al. avaliaram 10.962 pacientes em UTI, e 10% dos pacientes tinham hipotermia leve (35,0°C-35,9°C), 5% tinham hipotermia moderada (32°C-34,9°C), 1% tinham hipotermia grave (<32°C), 21% pacientes tinham febre leve (38,3°C-39,4°C), e 5% tinham febre alta (>39,5°C) na apresentação. A normotermia esteve presente em 6.133 pacientes (55%). A mortalidade geral nestes pacientes da UTI foi de 18%: 14% com normotermia, 22% com hipotermia leve, 38% com hipotermia moderada, 60% com hipotermia grave, 18% com febre leve, 21% com febre alta, e 30% com anormalidades mistas de temperatura. Embora a febre na apresentação não estivesse associada a um risco significativamente aumentado de morte, a hipotermia foi um preditor independente de morte em pacientes médicos internados em UTI. Portanto, a hipotermia pode ser um fator importante e potencialmente modificável associado a um risco aumentado de morte em pacientes críticos.
Anormalidades de temperatura corporal em pacientes com sepse grave
Febre pode não estar sempre associada a um risco aumentado de mortalidade em pacientes com sepse. Um estudo retrospectivo recente com dados da Austrália, Nova Zelândia e Reino Unido relatou que um pico elevado da temperatura corporal nas primeiras 24 h após a admissão na UTI foi associado com a diminuição da mortalidade hospitalar em pacientes com infecção . O menor risco de mortalidade foi entre pacientes com uma temperatura entre 39°C e 39,4°C. Entretanto, o risco de mortalidade foi aumentado entre pacientes com a mesma faixa de temperatura que não tiveram infecção.
Simplesmente, o estudo Febre e Antipirético em Pacientes Críticos (FACE) observou uma tendência de diminuição da mortalidade em 28 dias em pacientes sépticos com temperaturas ≥39.5°C, enquanto o oposto foi demonstrado para pacientes não sépticos com temperaturas ≥39.5°C . Swenson et al. analisaram prospectivamente 823 pacientes adultos de UTI cirúrgica com sepse relacionados a infecções da corrente sanguínea entre 1996 e 2005, nos quais a febre foi definida como temperatura ≥38.5°C . O óbito ocorreu em 148 pacientes com infecções da corrente sanguínea (18,0%), e 541 (65,7%) pacientes eram febris ao diagnóstico. A mortalidade nos pacientes com e sem febre foi de 12,9% e 27,7%, respectivamente (P < 0,0001). Uma temperatura máxima mais alta foi de proteção contra a mortalidade (OR = 0,60, P < 0,0001). Como resultado, os autores sugeriram que a febre durante uma infecção da corrente sanguínea melhora a sobrevida em pacientes cirúrgicos com sepse.
Em contraste, a hipotermia pode estar associada a um aumento do risco de mortalidade em pacientes com sepse grave, como evidenciado por grandes testes anteriores (Tabela 1) . A incidência de hipotermia (<35,5°C) foi de 9% no Estudo da Sepse Grave com Metilprednisolona, 10% no Estudo Cooperativo da Sepse Sistêmica de Administração de Veteranos da Terapia Glucocorticoide, e 9,6% no Estudo da Sepse de Ibuprofeno, e todos estes estudos incluíram apenas pacientes com sepse grave. A incidência de mortalidade de 28 ou 30 dias em pacientes com hipotermia em comparação com aqueles sem hipotermia nestes estudos foi de 62% vs. 26%, 57% vs. 28%, e 70% vs. 35%, respectivamente. A incidência de hipotermia no Estudo NORASEPT II, no qual apenas pacientes com choque séptico foram incluídos, foi de 21%. A mortalidade em pacientes com hipotermia e naqueles sem hipotermia foi de 59% e 34%, respectivamente. Os resultados do recente estudo que realizamos também são consistentes com estes resultados (Tabela 1) . Em resumo, a hipotermia pode complicar a sepse grave em aproximadamente 10% a 20% dos pacientes e pode estar associada a um risco de mortalidade duas vezes maior do que o de pacientes não hipotérmicos.
Pesar de haver vários relatos de anormalidades de temperatura corporal em pacientes com sepse, há uma relativa escassez de informações sobre as influências da hipertermia ou hipotermia na gravidade da doença e resultados em pacientes com sepse grave. Investigamos a associação entre temperatura corporal, gravidade da doença e desfechos em pacientes com diagnóstico definitivo de sepse grave em um estudo prospectivo, multicêntrico e observacional. Seiscentos e vinte e quatro pacientes com sepse grave foram agrupados de acordo com sua temperatura corporal central em seis categorias com base nos dados de temperatura da Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II (APACHE II): ≤35.5°C, 35.6°C-36.5°C, 36.6°C-37.5°C, 37.6°C-38.5°C, 38.6°C-39.5°C, e ≥39.6°C. Pacientes com temperatura de ≤36.5°C tiveram escores significativamente piores de Avaliação Sequencial de Falência de Órgãos (SOFA) quando comparados com pacientes com temperatura >37.5°C no dia da matrícula. Embora a mortalidade não esteja relacionada com as faixas de temperatura corporal de ≥37.6°C em comparação com a faixa de referência de 36,6°C-37,5°C, o risco relativo para mortalidade em 28 dias foi significativamente maior em pacientes com 35,6°C-36,5°C e ≤35.5°C (odds ratio 2,032 e 3,096, respectivamente) (Tabela 2). Quando os pacientes foram divididos em grupos baseados na presença (≤36.5°C, n = 160) ou ausência (>36.5°C, n = 464) de hipotermia, aqueles com hipotermia tinham pior gravidade fisiológica e taxas de mortalidade hospitalar e de 28 dias significativamente maiores do que aqueles sem hipotermia (Tabela 3). A presença de hipotermia foi um preditor independente de mortalidade em 28 dias, e as diferenças entre os pacientes com e sem hipotermia foram observadas independentemente da presença de choque séptico.
Tratamento da febre em pacientes críticos e pacientes com sepse grave
Estudos transversais sugeriram que a supressão da resposta febril com drogas antipiréticas poderia piorar os resultados dos pacientes; No entanto, esta conclusão é baseada em estudos clínicos que foram de tamanho de amostra insuficiente para detectar diferenças na mortalidade. Uma meta-análise realizada por Hammond e Boyle demonstrou que em pacientes críticos, incluindo aqueles com lesão neurológica, novos métodos de resfriamento físico e infusões contínuas de farmacoterapia antipirética baixaram a temperatura mais efetivamente do que o resfriamento físico convencional e a dosagem de bolus da terapia antipirética farmacológica, respectivamente . Outra meta-análise demonstrou que a terapia antipirética não tem impacto significativo na mortalidade em pacientes sépticos (OR 1,08, IC 95% 0,6-1,96) . Embora a terapia antipirética em pacientes adultos gravemente enfermos possa ser segura e viável , o impacto do controle da temperatura na mortalidade de pacientes febril gravemente enfermos ainda é desconhecido.
Resultados conflitantes têm sido relatados por estudos recentes investigando a mortalidade em relação ao controle da febre em pacientes com sepse utilizando tratamento antipirético ou resfriamento externo . No estudo FACE, foi investigada a associação independente de febre e o uso de tratamentos antipiréticos sobre mortalidade em pacientes críticos não-neurológicos com e sem sepse (n = 1.425). Eles relataram que o tratamento com antiinflamatórios não-esteróides (AINE) ou acetaminofeno independentemente aumentou a mortalidade em 28 dias em pacientes sépticos (AINE: OR 2,61 ajustado, P = 0,028; acetaminofeno: OR 2,05 ajustado, P = 0,01), mas não em pacientes não sépticos. O controle da febre por resfriamento externo para as necessidades de vasopressores em choque séptico foi avaliado em um estudo multicêntrico, randomizado e controlado . Pacientes febris com choque séptico que requerem vasopressores, ventilação mecânica e sedação foram alocados para resfriamento externo (n = 101) para alcançar normotermia (36,5°C-37°C) por 48 h ou sem resfriamento externo (n = 99). O desfecho primário foi o número de pacientes com redução de 50% na dose basal do vasopressor após 48 h. Uma redução na dose do vasopressor foi significativamente mais comum com resfriamento externo após 12 h de tratamento (54% vs. 20%; diferença absoluta, 34%; 95% CI -46 a -21, P < 0,001). A reversão do choque durante a internação na UTI foi significativamente mais comum com resfriamento, e o grupo de resfriamento teve mortalidade significativamente menor em 14 dias (19% vs. 34%; diferença absoluta, -16%; IC 95% -28 a -4, P = 0,013). Portanto, o controle da febre usando resfriamento externo pode diminuir a necessidade de vasopressores e a mortalidade precoce durante o choque séptico. Entretanto, mais pesquisas são necessárias para elucidar o papel da febre e seu controle em pacientes com sepse grave .