Antecedentes: Anteriormente relatamos que um anticorpo antifator IXa/X humanizado, hBS23, imita a função do FVIII mesmo na presença de inibidores de FVIII, e tem atividade hemostática preventiva contra sangramento em um modelo animal de hemofilia adquirida A. Após uma engenharia molecular adicional de hBS23, recentemente identificamos um anticorpo antifator biespecífico humanizado melhorado, ACE910, para investigação clínica.
Objetivos: Elucidar a potência hemostática in vivo da ACE910, examinando seu efeito contra hemorragias em andamento, e determinar seus parâmetros farmacocinéticos para discussão de sua potência para uso profilático.
Métodos: Um modelo de primata não humano de hemofilia A adquirida foi estabelecido através da injeção de anticorpo neutralizante anti-primate FVIII. Quando os sangramentos surgiram após um procedimento artificial de indução de sangramento, tanto o ACE910 ou FVIII recombinante porcino (rpoFVIII) foi administrado por via intravenosa. rpoFVIII foi administrado adicionalmente duas vezes ao dia nos 2 dias seguintes. Os sintomas de sangramento foram monitorizados durante 3 dias. Também foi realizado um estudo farmacocinético e simulações de dose múltipla de ACE910.
Resultados: Um único bolus de 1 ou 3 mg kg-1 ACE910 mostrou actividade hemostática comparável à de 10 U kg-1 (duas vezes ao dia) rpoFVIII contra hemorragias contínuas. Os parâmetros farmacocinéticos determinados da ACE910 incluíram uma semi-vida longa (3 semanas) e uma elevada biodisponibilidade subcutânea (quase 100%). Os resultados da simulação baseada em parâmetros farmacocinéticos indicaram que o nível hemostático acima poderia ser mantido com a administração subcutânea da ACE910 uma vez por semana, sugerindo a possibilidade de uma profilaxia mais eficaz.
Conclusões: ACE910 pode oferecer uma opção alternativa de tratamento sob demanda para pacientes com hemofilia A, bem como uma suplementação de rotina amigável e agressiva.