Utilização do Aripiprazol no Tratamento da Esquizofrenia: Consensus Report
O perfil vantajoso de benefício/risco dos agentes antipsicóticos atípicos em relação aos agentes convencionais se reflete nas recomendações de que os agentes atípicos sejam utilizados não apenas como tratamento de primeira linha da esquizofrenia em geral, mas também para pacientes que sofram eventos adversos inaceitáveis (principalmente EPS com agentes convencionais), pacientes em recidiva que tenham experimentado anteriormente um manejo insatisfatório dos sintomas e pacientes que tenham experimentado problemas de segurança com outros agentes.o Aripiprazol foi licenciado para uso na UE em junho de 2004. Devido à eficácia favorável e ao perfil de efeitos adversos do aripiprazol, o aripiprazol está bem posicionado entre os medicamentos de primeira escolha para a esquizofrenia e pode ser uma escolha particularmente atraente para pacientes com primeiro início de psicose ou pacientes que tenham experimentado problemas com efeitos colaterais ao receber outros medicamentos antipsicóticos. O Aripiprazole tem um horário conveniente de administração uma vez por dia, e pode ser tomado com ou sem comida. Notavelmente, a preferência pela classificação de medicamentos do US BETA (Broad Effectiveness Trial with Aripiprazole), um ensaio clínico de 8 semanas sobre a eficácia do aripiprazole realizado em ambiente ambulatorial, mostrou que 64% dos pacientes e 55% dos cuidadores atribuíram ao aripiprazole a mais alta preferência da classificação do questionário de medicamentos muito melhor do que os seus medicamentos anteriores. No estudo BETA, >1200 pacientes ambulatoriais com esquizofrenia ou distúrbio esquizoafetivo foram trocados da medicação antipsicótica anterior para o aripiprazol, devido à eficácia subótima e/ou incapacidade de tolerar os efeitos adversos. Outro grupo de pacientes (n = 302) foi trocado para um medicamento antipsicótico diferente do aripiprazol (olanzapina, risperidona, quetiapina ou ziprasidona); apenas 34% dos pacientes e 19% dos cuidadores deste grupo consideraram que tinham trocado para um medicamento muito melhor que o anterior.
As recomendações contidas no presente relatório de consenso são baseadas na experiência clínica adquirida com o aripiprazol em ambientes reais de prática por especialistas no tratamento da esquizofrenia. O principal objetivo dessas diretrizes é fornecer indicações simples e claras para o uso do aripiprazol no tratamento da esquizofrenia. Duas fases distintas de tratamento são consideradas: tratamento do episódio agudo e tratamento de manutenção a longo prazo para a prevenção de recidivas. Deve-se ressaltar que a dosagem ideal do aripiprazol depende das características de cada paciente, dos sintomas que apresentam e dos locais de tratamento. Fatores como idade, tratamento prévio, sensibilidade ao medicamento, histórico familiar, co-morbidades e tratamentos concomitantes devem ser todos considerados. Os ajustes de dosagem não são rotineiramente indicados com base na idade, sexo, raça ou comprometimento renal ou hepático, mas a dose normal de aripiprazol deve ser reduzida em pelo menos metade quando a enzima potencial citocromo P450 (CYP) 3A4 inibidores, como o cetoconazol, ou potenciais indutores de CYP2D6, como a fluoxetina ou paroxetina, são co-administrados. Quando um indutor potencial de CYP3A4, como a carbamazepina, é adicionado à terapia com aripiprazol, a dose de aripiprazol deve ser aumentada (duplicada no caso específico da carbamazepina). O manejo de sintomas concomitantes e efeitos adversos na esquizofrenia tratada com aripiprazol está documentado na Tabela 2 e se aplica a todos os grupos de pacientes discutidos abaixo. Nossas recomendações são semelhantes às das recentes diretrizes de consenso do Reino Unido, e também refletem as práticas relatadas no ensaio BETA.
Uma psicose activa afecta adversamente o estado funcional e a qualidade de vida de um paciente, e os comportamentos associados podem ser perigosos para a segurança de si próprio e dos outros. Os objetivos do tratamento de um episódio agudo são o alívio rápido dos sintomas psicóticos positivos e da agitação, seguido da estabilização e preparação do paciente para a terapia de manutenção a longo prazo. A intervenção imediata no paciente com sintomas agudos é muito importante, uma vez que um atraso no início do tratamento medicamentoso resulta em um pior resultado a longo prazo. Outro ponto importante neste contexto é que o tratamento da esquizofrenia é um processo para toda a vida. Qualquer terapia de esquizofrenia deve ser concebida, sempre que possível, logo desde o início para levar em conta a fase de manutenção a longo prazo. Ressaltamos a importância de desenvolver uma aliança terapêutica, envolvendo o paciente e sua família em uma relação de tratamento colaborativo. É importante que não haja lacunas na prestação do serviço, pois os pacientes são vulneráveis a recaídas após a alta e precisam de apoio enquanto se adaptam à vida na comunidade.
Patientes com um primeiro episódio de esquizofrenia provavelmente serão mais sensíveis aos eventos adversos do tratamento, que podem posteriormente impactar na adesão futura à terapia e no prognóstico a longo prazo. De acordo com o grupo de consenso do Reino Unido, sentimos que o perfil favorável e facilmente administrável de segurança e tolerabilidade do aripiprazol pode ser particularmente benéfico nesses pacientes.
Na Itália, o aripiprazol está disponível nas dosagens de 5mg, 10mg e 15mg. O fabricante recomenda uma dose inicial de 10-15 mg/dia e uma dose alvo de 15 mg/dia. Em ensaios clínicos, o aripiprazol demonstrou ser eficaz numa gama de doses de 10-30 mg/dia e, embora doses superiores à dose alvo recomendada de 10-15 mg/dia não tenham necessariamente demonstrado uma maior eficácia em estudos de dosagem, alguns pacientes podem necessitar de titulação a partir da dose de 15 mg/dia.
O controlo da agitação no início do tratamento de qualquer episódio agudo é extremamente importante. Como o aripiprazol não é um medicamento sedante e tem baixa afinidade com os receptores histamínicos e muscarínicos, os pacientes tratados com aripiprazol podem precisar ser tratados com medicação sedante para controlar a ansiedade ou agitação. É recomendado que um benzodiazepina ou um medicamento com propriedades anti-histamínicas ou anticolinérgicas, como a hidroxizina, niaprazina, difenidramina ou clorpromazina (no caso de pacientes resistentes ao tratamento para os quais o uso de dois agentes neurolépticos pode ser indicado), seja adicionado à terapia com aripiprazol. Sugere-se também que o aripiprazol 30 mg/dia, que pode ter um efeito mais sedante do que doses mais baixas, seja considerado para a maioria dos pacientes internados com episódios agudos. O tratamento com aripiprazol pode ser iniciado no hospital ou em ambulatório, com uma progressão mais lenta até à dose máxima recomendada para os pacientes ambulatoriais. Quanto a outros medicamentos antipsicóticos, os pacientes que iniciam o tratamento com aripiprazol devem ser monitorizados regularmente com chamadas telefónicas ou outros contactos com os prestadores de cuidados durante as primeiras 2 a 3 semanas de tratamento. A tabela 3 apresenta as doses propostas de aripiprazol e os horários de administração que têm sido, segundo a nossa experiência, eficazes no tratamento do episódio agudo em pacientes esquizofrênicos.
Pacientes ingênuos e livres de drogas. Como o paciente ingênuo geralmente está experimentando um episódio psicótico pela primeira vez, a intervenção imediata é essencial para reduzir a gravidade do episódio agudo; entretanto, é igualmente importante assegurar que o diagnóstico de esquizofrenia esteja correto. Em geral, uma vez confirmado o diagnóstico de esquizofrenia, se o aripiprazol for o tratamento de primeira linha escolhido, os pacientes do primeiro episódio devem ser tratados com uma dose inicial de 10-15 mg/dia, mas em pacientes sensíveis a drogas, a dose inicial recomendada pode ser de 5 mg/dia durante 1 ou 2 semanas, após o que deve ser avaliada a necessidade de aumentar a dose para 10 ou 15 mg/dia. Como o aripiprazol não parece ter efeitos sedativos significativos nas doses terapêuticas recomendadas, pode ser necessária sedação adicional, particularmente no paciente agitado. Os benzo-diazepínicos (lorazepam) têm sido amplamente utilizados neste contexto. Alternativamente, drogas como o ácido valpróico e gabapentina têm sido usadas para controlar a agitação. Em pacientes agitados e agressivos, é preferível iniciar o tratamento em ambiente hospitalar, se possível, com o subsequente ajuste de dose realizado em ambiente ambulatorial à medida que os sintomas estabilizam.
Ocorrência de um episódio agudo em um paciente atualmente livre de drogas, mas que foi tratado anteriormente com um agente antipsicótico, pode requerer uma dose inicial de 15 mg/dia. Se o controle da agitação for um problema grave, a dose máxima de 30 mg/dia, que pode ter alguns efeitos sedativos, pode ser alcançada no segundo dia no ambiente hospitalar. Se ocorrerem problemas de tolerabilidade com doses elevadas de aripiprazol, recomendamos reduzir a dose (de 30 mg/dia para 15 mg/dia ou de 15 mg/dia para 10 mg/dia). Na nossa experiência, o aripiprazol 30 mg/dia é geralmente bem tolerado e não foram observadas diferenças significativas na ocorrência de efeitos adversos na faixa de 10-30 mg/dia. Como mencionado acima, o lorazepam pode ser usado para ajudar a controlar a agitação durante a fase aguda com bons resultados; alternativamente, drogas como ácido valpróico ou gabapentina podem ser usadas.
Pacientes de baixa/Não-Complacente. Em um paciente baixo/não-complacente que recai durante a terapia com seu antipsicótico prescrito atualmente, é importante descobrir quando o tratamento foi interrompido (há quanto tempo o paciente está livre de drogas) e porque o tratamento foi interrompido. As razões para a baixa/não conformidade podem incluir sintomas residuais ou refractários e efeitos adversos do tratamento. Neste grupo de pacientes, é importante estar atento ao uso de um agente antipsicótico prévio e seus possíveis efeitos nos diferentes sistemas neurotransmissores. Os sintomas de abstinência não são incomuns se os fármacos previamente administrados tinham forte atividade anti-histamínica ou anticolinérgica. A co-administração de drogas sedativas (benzodiazepinas) durante a recidiva é portanto recomendada.
Dose de aripiprazol para pacientes com baixa/não-complacente são similares às recomendadas para o paciente agitado agitado livre de drogas. Se o controle da agitação for um problema, a dose máxima de 30 mg/dia pode ser alcançada no dia 2 no ambiente hospitalar. Por razões de segurança, em um ambiente ambulatorial, o paciente agitado agudo, baixo/não-complacente pode se beneficiar de uma dose inicial de aripiprazol de 15 mg/dia, que pode ser aumentada mais gradualmente para 30 mg/dia de acordo com a resposta clínica ao tratamento.
Em pacientes não agitados, recomenda-se uma dose inicial de 10 mg/dia, com avaliação após 2 semanas para aumentar a dose para 15 mg/dia, se necessário. Se a resposta terapêutica for insuficiente, a dose pode ser aumentada até 30 mg/dia. Se ocorrerem problemas de tolerância, recomenda-se reduzir a dose para 10 mg/dia.
Para evitar recaídas no paciente esquizofrênico, é importante continuar o tratamento antipsicótico após a estabilização do paciente após um episódio agudo. Entretanto, mesmo pacientes relativamente estáveis recebendo terapia de manutenção com outro anti-psicótico (normalmente um agente anti-psicótico de segunda geração) podem precisar mudar para aripiprazole devido à falta de eficácia ou efeitos adversos inerentes ao seu tratamento. Estes podem incluir EPS, aumento de peso, hiperglicemia, hiperlipidemia, condições cardiovasculares e aumento da prolactina sérica. Outras razões podem incluir baixa adesão, uma resposta incompleta ao tratamento ou uma qualidade de vida menos satisfatória. Algumas das principais forças do aripiprazol são a sua eficácia em relação aos sintomas positivos e negativos, benefícios cognitivos e o seu perfil de tolerabilidade favorável em termos de RPE, peso, perfis lipídicos e níveis de prolactina. Em termos de segurança, o perfil metabólico favorável do aripiprazol pode ser visto como um fator importante no tratamento a longo prazo. Além disso, a ausência de efeitos sedativos em doses clinicamente eficazes (10 mg/dia e 15 mg/dia) pode ajudar a motivar os pacientes a continuar a terapia de manutenção com aripiprazol. Ao considerar a terapia de manutenção, é importante lembrar também que uma vez que os principais sintomas, positivos e negativos, estão sob controle, o paciente se beneficia muito de uma combinação de farmacoterapia e tratamento psicossocial. Esta estratégia deve ajudar os pacientes a aproveitar ao máximo o potencial de melhoria do funcionamento social facilitado pela atividade de amplo espectro do aripiprazol.
Estratégia de Troca. A recidiva pode ocorrer durante a terapia com qualquer agente anti-psicótico como consequência da falta de eficácia da medicação ou devido à progressão da doença. Se a recidiva for resultado da aplicação incorrecta da terapia, o tratamento antipsicótico anterior deve ser ajustado e reavaliado antes da mudança da medicação. Da mesma forma, as razões para o não cumprimento devem ser entendidas antes de se fazer uma mudança no tratamento. Após confirmação de que a adesão ao tratamento foi aceitável e que o tratamento anterior foi administrado corretamente, pode ser recomendada a troca para outro antipsicótico.
Ao mudar os regimes de tratamento em um paciente atualmente medicado, é importante adotar uma estratégia que evite possíveis reações de rebote resultantes da troca para um antipsicótico com um perfil receptor diferente.
A tabela 4 descreve a nossa estratégia recomendada para mudar para o aripiprazol a partir de outro agente antipsicótico. Embora haja mais de uma estratégia de comutação potencialmente segura, sugerimos que, sempre que possível, seja empregada uma abordagem cautelosa e gradual envolvendo o afilamento do medicamento original. Por razões de segurança, também recomendamos que pacientes ambulatoriais agitados que tenham uma recaída durante uma terapia de manutenção adequada com outro agente recebam uma dose inicial de aripiprazol menor do que pacientes hospitalizados (10 mg/dia em vez de 15 mg/dia). Pacientes não agitados hospitalizados e ambulatoriais que apresentem um episódio agudo podem se beneficiar da mesma estratégia de troca descrita para pacientes agitados ambulatoriais. O aripiprazol tem uma afinidade histamínica e colinérgica acentuadamente mais reduzida do que a maioria dos outros antipsicóticos e, se a comutação for realizada muito rapidamente, podem ser observados sintomas de abstinência, especialmente se o antipsicótico anterior tivesse atividade anti-histamínica ou anticolinérgica sedante. Tais eventos adversos podem ser controlados pela administração de medicamentos anticolinérgicos ou anti-histamínicos, mas a troca de agentes com forte atividade anticolinérgica e/ou anti-histamínica precisa ser feita lentamente, incorporando sobreposição da medicação anterior com aripiprazol por 4-6 semanas, de modo a evitar a indução de uma síndrome de abstinência que pode imitar o reaparecimento de psicose ou agitação, acatisia, ansiedade ou insônia.
Outra razão para empregar uma mudança gradual para o aripiprazol é que é concebível que, devido ao seu agonismo parcial dos receptores de dopamina, o aripiprazol possa exercer uma actividade agonística exagerada de dopamina se o primeiro antipsicótico for retirado muito rapidamente, deixando um ambiente de receptores de dopamina desregulados.
Adicionalmente, a longa meia-vida do aripiprazol pode requerer até 7-10 dias de tratamento para alcançar uma atividade antidopaminérgica adequada para compensar suficientemente uma redução rápida do bloqueio da dopamina quando o primeiro agente é retirado abruptamente. A agitação no decurso de qualquer tratamento antipsicótico pode ser interpretada incorrectamente como uma indicação de que o medicamento não é eficaz. É importante estar ciente de que os medicamentos antipsicóticos geralmente atingem um estado estável após 1-2 semanas e que, portanto, é aconselhável monitorar e controlar quaisquer sintomas que possam refletir a exacerbação da esquizofrenia durante este período de tempo. Nossa preferência por uma abordagem conservadora na troca de pacientes para o aripiprazol está de acordo com as recomendações da literatura que favorecem uma abordagem conservadora no que diz respeito às estratégias de troca dos agentes antipsicóticos em geral.
A estratégia de troca para o aripiprazol tem uma abordagem diferente da descrita acima quando o paciente está sendo trocado da clozapina. Como a clozapina é restrita a pacientes que são resistentes a outros tratamentos, uma mudança para outro agente antipsicótico deve ser recomendada apenas nos casos com efeitos adversos graves relacionados à clozapina. A mudança da clozapina para o aripiprazol deve ser feita muito lentamente. Em alguns casos, a troca pode levar meses para ser concluída. A experiência clínica com esta situação é um pouco limitada e descobrimos que é difícil eliminar completamente a clozapina. Contudo, a dose pode ser reduzida gradualmente até 50% da dose de manutenção sem muitos problemas, e uma possível estratégia para diminuir os efeitos adversos da clozapina enquanto se mantém a eficácia antipsicótica é adicionar aripiprazol a um regime de manutenção de baixa dose de clozapina (50% da dose de manutenção habitual).
Em concordância com os resultados dos ensaios clínicos, os efeitos adversos mais comuns relacionados com o aripiprazol nas nossas práticas incluem dor de cabeça, náuseas, insónia e acatisia. Durante a mudança para o aripiprazole, ocasionalmente tem sido observada diarréia em nossos pacientes. A dosagem de 30 mg/dia pode resultar em mais sedação do que doses mais baixas, mas ainda assim é bem tolerada. O tratamento dos efeitos adversos é importante para manter a adesão ao regime de tratamento.
As dores de cabeça e as náuseas são frequentemente transitórias e normalmente desaparecem após alguns dias de tratamento. As náuseas, se presentes, tendem a ocorrer principalmente nos primeiros dias de tratamento e podem ser controladas pela redução da dose de aripiprazol ou pela administração do medicamento com alimentos. Se não for resolvido por estes métodos, pode ser necessário um antiemético.
Insónia pode geralmente ser controlada pela mudança para a administração matinal do aripiprazol ou pela adição de sedativos, tais como benzo-diazepina ou um agente anti-histamínico. Alguns de nossos pacientes relataram bom alívio com a divisão da dose única em duas doses semi-diárias tomadas de manhã e à noite.
Akathisia aparece em alguns pacientes quando o tratamento é iniciado, é geralmente transitório e de gravidade leve a moderada, e pode ser controlada com benzodiazepínicos, antagonistas doadrenoceptor β ou, em alguns casos, gabapentina. A vantagem das benzodiazepinas é que também podem controlar ansiedade, agitação, insônia, tensão e náusea leve em pacientes com um episódio agudo. A acatisia pode às vezes requerer uma diminuição na dose de aripiprazol, mas, inversamente em nossa experiência, é possível que quando a acatisia se assemelha muito à agitação, uma melhora pode ser vista com um aumento na dose.