Base molecular de Toxicidade Relacionada a 5-Fluorouracil-: Lições da Prática Clínica

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Abstract

Pretendemos apresentar uma revisão abrangente da base molecular da toxicidade de 5-fluorouracil (5-FU), da qual a deficiência de dihidropiridina-desidrogenase (DYPD) é um mecanismo bem conhecido. A prevalência da deficiência parcial de DYPD é bastante comum, variando entre 3-5% na população geral, enquanto que pode chegar a 12% nas fêmeas afro-americanas. Mais de 50 polimorfismos genéticos foram descritos como estando associados à diminuição da atividade enzimática, enquanto a mutação pontual c.1905+1G>A é a mais comumente encontrada (52% dos casos), com uma prevalência de heterozigosidade na população geral variando entre 1-2%. Vários métodos têm sido utilizados para identificar a redução da atividade de DYPD; os testes funcionais são caros e disponíveis apenas em centros especializados. A genotipagem por si só não é suficientemente fiável, uma vez que alguns dos polimorfismos podem não resultar numa redução significativa da actividade de DYPD. A taxa de cardiotoxicidade associada à 5-FU ou capecitabina não parece estar relacionada com a deficiência de DYPD, e tem sido estimada entre 1,2-8%. Vários mecanismos fisiopatológicos parecem contribuir para a cardiotoxicidade do 5-FU, incluindo espasmo coronariano, aumento da trombogenicidade endotelial e inflamação miocárdica. Tegafur/uracil e raltitrexed podem ser opções alternativas para pacientes com deficiência parcial de DYPD e cardiotoxicidade prévia manifestada de 5-FU, respectivamente. Espera-se que a farmacogenética identifique e esclareça melhor os mecanismos associados à toxicidade relacionada ao 5-FU, ajudando assim as sociedades oncológicas a formular orientações específicas sobre testes pré-tratamento.

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  • deficiência de dihidropyrimidine desidrogenase
  • cardiotoxicidade
  • polimorfismos genéticos
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Capecitabina é um pro-droga de 5-fluorouracil (5-FU), que é um agente quimioterápico amplamente utilizado incorporado no tratamento de várias malignidades, i.e. câncer colorretal, gástrico, pancreático, de mama e de cabeça e pescoço. É absorvido através do tracto gastrointestinal como uma molécula intacta (1, 2). Posteriormente é activada através de um processo enzimático triplo, pela actividade catalítica sequencial da carboxilesterase (fígado), da deaminase da ctidina, e da timidina fosforilase. Esta cascata resulta na formação de 5-FU (1, 2). De notar que níveis mais elevados de timidina fosforilase foram detectados em células cancerosas, em oposição aos tecidos saudáveis (3). A 5-FU é ainda metabolizada para 5-fluorodeoxiuridina monofosfato que inibe a timidilato sintetase (TYMS). Esta última converte monofosfato de desoxiridina em monofosfato de timidina, que é uma molécula chave para a síntese de DNA (4). Adicionalmente, a 5-FU pode ser diretamente incorporada ao RNA, interferindo na transcrição do RNA, e, menos frequentemente, no DNA, inibindo sua replicação (5).

Dihidropiridina-desidrogenase DYPD consiste na etapa inicial do catabolismo das pirimidinas fisiológicas, assim como da 5-FU e capecitabina. É predominantemente expressa no fígado e desactiva mais de 80% do 5-FU administrado. Até 20% do 5-FU é excretado na urina (6). A redução da actividade do DYPD (deficiência de DYPD) resulta num aumento da meia-vida do 5-FU e, portanto, numa toxicidade severa. A atividade de DYPD é influenciada por vários fatores, incluindo ritmos circadianos, possivelmente gênero, interações medicamentosas, mas principalmente polimorfismos genéticos (7).

Existe uma síndrome autossômica recessiva bem descrita em pacientes pediátricos, onde a deficiência completa se manifesta como a timina-uraciluria, convulsões e retardo psicomotor (8). Em pacientes tratados com 5-FU/capecitabina com deficiência de DYPD, a toxicidade pode ser potencialmente letal, e tem havido uma síndrome igualmente bem descrita, consistindo de pancitopenia grave e prolongada, freqüentemente associada à sepse, bem como toxicidade gastrointestinal grave com diarréia refratária, vômitos e mucosite grave (9, 10).

Aproximadamente 3-5% da população geral tem sido relatada como tendo atividade parcial de DYPD (11). Entretanto, parece haver uma grande variabilidade, com até 12% das mulheres afro-americanas relatando apresentar deficiência parcial de DYPD (12). A deficiência de DYPD tem sido relatada como sendo responsável por pelo menos 50% da toxicidade grave relacionada com o tratamento 5-FU. Entretanto, a frequência dos polimorfismos genéticos deletérios parece ser relativamente baixa, deixando um número substancial de casos de toxicidade grave de 5-FU inexplicável (13-16). A grande variação entre as frequências relatadas de polimorfismos do gene DYPD associados à toxicidade grave de 5-FU entre estudos pode ser atribuída a vários fatores e é explicada em profundidade por Amstutz et al. (17): i) a grande variabilidade na frequência de polimorfismos potencialmente deletérios entre diferentes populações; ii) o uso de tratamentos combinados em vários estudos em oposição à monoterapia com fluoropirimidina, permitindo a possibilidade do efeito contribuinte das não fluoropirimidinas na toxicidade observada; iii) o número relativamente pequeno de pacientes que desenvolvem toxicidade e posteriormente passam por análises genéticas; e iv) diferenças nos critérios de inclusão de toxicidade, com alguns estudos incluindo toxicidade inferior a grau 2, enquanto outros permitiram toxicidade observada apenas nos dois primeiros ciclos de quimioterapia.

O gene DYPD (843 kb) está localizado no cromossomo 1p22, e consiste em 23 exons. Vários milhares de polimorfismos genéticos foram descritos, porém, a maioria deles refere-se a áreas não codificantes do gene (17-19). Três deles têm sido diretamente associados com toxicidade relacionada ao 5-FU; c.1679T>G e c.2846A>T resultam em diminuição da atividade enzimática, mas são muito raros (17). Mais comumente encontrado, c.1905+1G>A polimorfismo resulta em uma deleção de 165-bp de mRNA, como exon 14 é posteriormente pulado, e o produto é uma proteína não-funcional (20). A freqüência de c.1905+1G>A na proporção de pacientes com toxicidade grave de 5-FU foi relatada como variando de 5,5-14% (14, 15). A prevalência da heterozigosidade do c.1905+1G>A na população geral foi estimada em 0,5-1% (21, 22). Genótipos heterozigotos compostos associados à toxicidade grave de 5-FU, como a concordância do c.1905+1G>A com c.1679T>G, bem como do c.1905+1G>A com c.2846A>T, foram relatados, indicando que uma combinação de polimorfismos pode contribuir para a toxicidade observada (23, 24). Ao contrário, foram encontrados portadores do c.1905+1G>A, assim como outros polimorfismos, com atividade normal de DYPD, permitindo a postulação de compensação enzimática funcional via aumento da atividade dos alelos do tipo selvagem (25).

O grande número de toxicidade inexplicável levou à identificação de novos mecanismos moleculares, além dos descritos anteriormente, associados ao aumento da toxicidade do tratamento 5-FU. Por exemplo, houve evidências iniciais de que a metilação do promotor do gene DYPD pode resultar na deficiência de DYPD, entretanto, a análise subsequente de um número maior de pacientes concluiu que esse mecanismo epigenético é improvável que contribua para a deficiência de DYPD (26-28). Além disso, polimorfismos em áreas intrônicas do gene DYPD foram recentemente identificados e resultam em em emendas aberrantes pré-mRNA e uma proteína não-funcional; a variante intrônica profunda no intron 10 (c.1129-5923C>G) resultou na inclusão de 44 pares de bases adicionais no mRNA maduro da DYPD, causando assim uma mudança no quadro de leitura, resultando em um códon de parada pré-maturação. A frequência desta variante foi posteriormente identificada em 9% de uma população do estudo mostrando toxicidade grave de 5-FU (29). Alternativamente, polimorfismos envolvendo outros genes além da DYPD, ou seja, TYMS, também têm sido associados ao aumento da toxicidade; pacientes homozigotos para o alelo TS 3RG, comparados com heterozigotos ou não portadores do alelo 3RG, exibiram toxicidade significativamente maior do tratamento com capecitabina, assim como uma menor duração de resposta em pacientes com câncer de mama (30). Resultados semelhantes foram apresentados em outro estudo onde a variante TYMS 2R/2R foi associada a um risco relativo de toxicidade de 1,66, e a variante metil-enetetrahidrofolato redutase c1298 C/C foi associada a um risco relativo de toxicidade de 1,77 (31).

Têm sido utilizadas abordagens transversais para detectar deficiência de DYPD num esforço para identificar indivíduos não adequados para tratamento com 5-FU ou capecitabina: genotipagem, radio-imunoensaios medindo a actividade de DYPD em linfócitos do sangue periférico, bem como medir a concentração de uracil no soro, urina ou ar exalado. No entanto, os testes funcionais são geralmente caros, muitas vezes demorados (teste de linfócitos do sangue periférico), não são favoráveis ao paciente (teste do hálito do uracilo) e têm demonstrado baixa correlação, especialmente em pacientes com deficiência parcial. Além disso, os testes de seqüenciamento de DNA por si só não são considerados suficientemente confiáveis, já que muitos dos polimorfismos de DYPD não estão associados à deficiência funcional de DYPD. A medição do uracil e do dihidrouracil no plasma como proporção parece ser um método relativamente confiável com um alto significado prognóstico de toxicidade grave (7, 32).

A combinação oral de outro pró-droga 5-FU (tegafur) com uracil (inibidor competitivo de DYPD) em uma proporção 1:4 molar foi previamente relatada como uma opção alternativa para pacientes com deficiência parcial de DYPD. O mecanismo de ação proposto é que a co-administração oral de ambos os agentes permite a absorção intacta da fluoropyrimidina (tegafur), enquanto que o uracilo esgota o DYPD, levando, portanto, a um estado artificial de deficiência parcial de DYPD. Seu papel protetor contra a toxicidade grave relacionada à 5-FU baseia-se na suposição de que a dose de tegafur já está calculada para o estado acima, e, portanto, a superdosagem é evitada. O mecanismo de ação proposto acima tem recebido críticas. Há dois grandes ensaios clínicos comparando uracil/tegafur (UFT) e leucovorina oral versus fluorouracil e leucovorina (LV) em pacientes com câncer colorretal metastático previamente não tratado; o primeiro relatou um tempo médio de progressão de 3,4 meses com UFT/LV e 3,3 meses (95% CI=2,5 a 3,7 meses) com 5-FU/LV (p=0,591). Não houve diferenças estatisticamente significativas na sobrevida, resposta tumoral, duração da resposta e tempo de resposta. Os pacientes apresentaram significativamente menos estomatite/mucosite (p<0,001) e mielossupressão, resultando em menos episódios de neutropenia febril (p<0,001) e menos episódios infecciosos (p=0,04) (33). O segundo estudo relatou uma mediana de sobrevida de 12,4 meses (IC 95%=11,2 a 13,6 meses) com UFT/LV e 13,4 meses (IC 95%=11,6 a 15,4 meses) com 5-FU/LV (p=0,630). A razão de risco para sobrevivência foi de 0,964 (95,6% CI=0,826 a 1,125), suportando sobrevida equivalente. A taxa de resposta global não diferiu entre os braços de tratamento (UFT/LV, 11,7%; 5-FU/LV, 14,5%; p=0,232). O tempo médio de progressão favoreceu 5-FU/LV (UFT/LV, 3,5 meses; 5-FU/LV, 3,8 meses; p=0,011), com toxicidade significativamente menor com UFT/LV em comparação com o primeiro ensaio (34). Reconhecemos o uso limitado da UFT em todo o mundo, entretanto, vale a pena mencionar que com base nos resultados acima, o National Institute of Clinical Excellence aprovou seu uso no Reino Unido. Finalmente, a UFT ainda está contra-indicada em casos de deficiência completa de DYPD, e uma dose inicial reduzida tem sido sugerida em casos de deficiência parcial (12, 35, 36).

Fluoropyrimidinas estão associadas a um risco de cardiotoxicidade. Em uma excelente revisão recente da literatura de Kelly et al., a incidência global de cardiotoxicidade variou entre 0,55-19%, com média de 5% e mediana de 3,85% (37). A angina parece ser a manifestação mais comum, com até 19% dos pacientes desenvolvendo dor torácica durante o tratamento (38). Saif et al. relataram que a angina ocorreu em 45% dos pacientes com cardiotoxicidade associada a 5-FU, enquanto o infarto do miocárdio foi observado em 22%, arritmia em 23%, edema agudo de pulmão em 5%, parada cardíaca e pericardite em 1,4% e insuficiência cardíaca em 2% (39). Além disso, os regimes bolus têm sido relatados como associados a um menor risco de cardiotoxicidade (1,6-3%), ao contrário das infusões prolongadas, onde eventos cardíacos têm sido relatados entre 7,6-18% (40,41).

O mecanismo pelo qual o 5-FU provoca toxicidade cardíaca é em grande parte desconhecido. Uma das explicações mais comuns na literatura é via espasmo coronariano induzido pelo 5-FU (42,43). Além disso, o 5-FU parece induzir vasoconstrição direta nas células musculares lisas, que se mostrou ser dependente da proteína quinase C (44). O aumento da trombogenicidade endotelial foi identificado em modelos animais tratados com 5-FU, indicando um efeito tóxico do 5-FU sobre as células endoteliais (45). Além disso, há evidências que suportam um efeito tóxico direto nas células miocárdicas, com diferentes padrões de patologia causada em modelos animais, dependendo da dose e freqüência de administração do 5-FU; neste estudo, uma única dose de 5-FU induziu um infarto hemorrágico miocárdico maciço com espasmos das artérias coronárias proximais, enquanto que doses repetidas de 5-FU imitaram a miocardite tóxica (46). Finalmente, houve uma sugestão do papel dos metabólitos de 5-FU na patogênese da cardiotoxicidade; 5-FU é catabolizado para alfa-fluoro-beta alanina e posteriormente para fluoroacetate, sendo este último um inibidor do ciclo de Krebs e substância cardiotóxica conhecida (47). Não houve associação direta de cardiotoxicidade associada à fluoroprimidina com deficiência de DYPD, com pequenas séries de casos não mostrando polimorfismos de DYPD nas patentes investigadas (48). Esta última indica que os mecanismos envolvidos na cardiotoxicidade são provavelmente independentes do nível de função da DYPD.

Raltitrexed é outro inibidor do TYMS que poderia potencialmente servir como uma abordagem terapêutica alternativa após a demonstração de cardiotoxicidade relacionada à fluoropirimidina. É uma molécula solúvel em água que entra nas células através do portador de folato reduzido (RFC) e dos receptores de folato (FR) (49). A RFC é expressa tanto por células normais quanto cancerosas, enquanto algumas isoformas de FR são predominantemente expressas por células tumorais (50, 51). Uma vez que o raltitrexed entrou na célula, ele é poli-glutamado, resultando em uma inibição mais potente do TYMS e retenção intracelular da molécula por um período mais longo, permitindo a administração do medicamento por 3 semanas (52).

Raltitrexed foi comparado com 5-FU em vários ensaios clínicos, seja como monoterapia ou em combinações com outros citotóxicos. A sobrevida mediana com raltitrex foi relatada entre 9,7-10,9 meses, que foi comparável com a sobrevida observada com monoterapia 5-FU e leucovorina (10-12,7 meses) (53). Além disso, em combinação com a oxaliplatina, o raltitrexed demonstrou taxas de resposta superiores (45%), e semelhantes em geral (15,6 meses) e sobrevida livre de progressão, quando comparado à quimioterapia 5-FU, LV, oxaliplatina (FOLFOX) (36%, 17,2 meses e 8,7 meses, respectivamente). Entretanto, dois estudos demonstraram tempo de progressão superior com 5-FU mais VE em relação à monoterapia com raltitrex (53,54).

Raltitrexed foi bem tolerado e demonstrou um perfil de toxicidade diferente do do 5-FU; esteve associado a risco significativamente menor de toxicidade hematológica, diarréia e mucosite, mas maior incidência de transaminases e astenia elevadas. Eventos cardíacos não foram associados com raltitrexed, e foram relatados casos em que pacientes que anteriormente sofriam de cardiotoxicidade relacionada ao 5-FU com raltitrexed se mostraram uma abordagem segura (53-55).

Conclusão

Está claro que compreender e esclarecer melhor os mecanismos moleculares por trás da toxicidade induzida pelo 5-FU é central para identificar pacientes com risco aumentado, visando selecionar um regime seguro alternativo apropriado para eles. Espera-se que a farmacogenética desempenhe um papel significativo na identificação dos polimorfismos genéticos associados ao aumento da toxicidade. Dado o exemplo da medição da actividade da tiopurina metiltransferase antes de iniciar o tratamento com azatioprina ou 6-mercaptopurina, espera-se que, com a evidência emergente de biomarcadores de eficácia e toxicidade, as sociedades oncológicas internacionais formulem orientações específicas para ajudar o clínico a adaptar cada regime de tratamento individual.

Pés

  • Este artigo é de livre acesso online.

  • Conflito de interesses

    Os autores declaram que não há conflito de interesses.

  • Recebido em 14 de janeiro de 2014.
  • Revisão recebida em 20 de fevereiro de 2014.
  • Aceito em 21 de fevereiro de 2014.
  • Copyright© 2014 International Institute of Anticancer Research (Dr. John G. Delinassios), Todos os direitos reservados
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