Pharmacotherapeutic Group: Anti-histamínicos para uso sistêmico, outros anti-histamínicos para uso sistêmico. Código ATC: RO6AX29.
Farmacologia: Farmacodinâmica: A bilastina é um antagonista histamínico de longa ação, não sedante, com afinidade seletiva dos receptores periféricos H1 e sem afinidade com os receptores muscarínicos.
Bilastina inibiu as reações histamínicas induzidas por wheal e flare cutâneo por 24 horas após doses únicas.
Em ensaios clínicos realizados em pacientes adultos e adolescentes com rinoconjuntivite alérgica (sazonal e perene), a bilastina 20 mg, administrada uma vez por dia durante 14-28 dias, foi eficaz no alívio de sintomas como espirros, corrimento nasal, prurido nasal, congestão nasal, prurido ocular, lacrimejamento e vermelhidão ocular. Bilastina controlou eficazmente os sintomas por 24 horas.
Em dois ensaios clínicos realizados em pacientes com urticária idiopática crônica, Bilastina 20 mg, administrada uma vez ao dia durante 28 dias, foi eficaz no alívio da intensidade da coceira e do número e tamanho das rodas, bem como do desconforto dos pacientes devido à urticária. Os pacientes melhoraram suas condições de sono e sua qualidade de vida.
Não foi observado nenhum prolongamento clinicamente relevante do intervalo QTc ou qualquer outro efeito cardiovascular nos ensaios clínicos realizados com bilastina, mesmo com doses de 200 mg diários (10 vezes a dose clínica) por 7 dias em 9 sujeitos, ou mesmo quando coadministrados com inibidores de P-gp, tais como cetoconazol (24 sujeitos) e eritromicina (24 sujeitos). Além disso, um estudo completo de QT incluindo 30 voluntários foi realizado.
Em ensaios clínicos controlados na dose recomendada de 20 mg uma vez por dia, o perfil de segurança do SNC de bilastina foi semelhante ao placebo e a incidência de sonolência não foi estatisticamente diferente do placebo. Bilastina na dose de até 40 mg q.d. não afetou o desempenho psicomotor em ensaios clínicos e não afetou o desempenho de condução em um teste de condução padrão.
Pacientes mais velhos (≥ 65 anos) incluídos em estudos das fases II e III não mostraram diferença na eficácia ou segurança com relação a pacientes mais jovens.
População pediátrica: Adolescentes (12 a 17 anos) foram incluídos no desenvolvimento clínico. 128 adolescentes receberam bilastina durante os estudos clínicos (81 em estudos duplo-cego em rino-conjuntivite alérgica). Outros 116 sujeitos adolescentes foram randomizados para comparadores ativos ou placebo. Não foram observadas diferenças na eficácia e segurança entre adultos e adolescentes.
A Agência Europeia de Medicamentos adiou a obrigação de submeter os resultados dos estudos com BILAXTEN em um subconjunto da população pediátrica no tratamento da rinoconjuntivite alérgica e no tratamento da urticária (ver Uso pediátrico em Dosagem &Administração).
Farmacocinética: Absorção: A bilastina é rapidamente absorvida após a administração oral com um tempo até à concentração plasmática máxima de cerca de 1,3 horas. Não foi observada acumulação. O valor médio da biodisponibilidade oral da bilastina é de 61%.
Distribuição: Estudos in vitro e in vivo mostraram que a bilastina é um substrato de Pgp (ver Interacção com cetoconazol, eritromicina e diltiazem em Interacções) e OATP (ver Interacção com sumo de toranja em Interacções). A bilastina não parece ser um substrato do transportador BCRP ou dos transportadores renais OCT2, OAT1 e OAT3. Com base em estudos in vitro, não se espera que a bilastina iniba os seguintes transportadores na circulação sistêmica: P-gp, MRP2, BCRP, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2 e NTCP, uma vez que apenas foi detectada uma ligeira inibição para P-gp, OATP2B1 e OCT1, com um IC50 estimado ≥ 300 μM, muito superior ao Cmax plasmático clínico calculado e, portanto, estas interacções não serão clinicamente relevantes. Contudo, com base nestes resultados não se pode excluir a inibição por bilastina dos transportadores presentes na mucosa intestinal, por exemplo o P-gp.
Em doses terapêuticas a bilastina está 84-90% ligada às proteínas plasmáticas.
Biotransformação: A bilastina não induziu ou inibiu a atividade de isoenzimas CYP450 em estudos in vitro.
Eliminação: Em um estudo de balanço de massa realizado em voluntários saudáveis, após a administração de uma dose única de 20 mg de 14C-bilastina, quase 95% da dose administrada foi recuperada na urina (28,3%) e fezes (66,5%) como bilastina inalterada, confirmando que a bilastina não é metabolizada de forma significativa em humanos. A meia-vida média de eliminação calculada em voluntários saudáveis foi de 14,5 h.
Linearidade: A bilastina apresenta farmacocinética linear na faixa de dose estudada (5 a 220 mg), com baixa variabilidade interindividual.
Renal impairment: Em um estudo em indivíduos com comprometimento renal a média (DP) AUC0-∞ aumentou de 737,4 (±260,8) ngxhr/ml em indivíduos sem comprometimento (TFG: > 80 ml/min/1,73 m2) para: 967,4 (±140,2) ngxhr/ml em indivíduos com comprometimento leve (TFG: 50-80 ml/min/1,73 m2), 1384,2 (±263,23) ngxhr/ml em indivíduos com comprometimento moderado (TFG: 30 – <50 ml/min/1,73 m2), e 1708,5 (±699,0) ngxhr/ml em indivíduos com comprometimento severo (TFG: < 30 ml/min/1,73 m2). A meia-vida média (DP) da bilastina foi 9,3 h (± 2,8) em indivíduos sem comprometimento, 15,1 h (± 7,7) em indivíduos com comprometimento leve, 10,5 h (± 2,3) em indivíduos com comprometimento moderado e 18,4 h (± 11,4) em indivíduos com comprometimento grave. A excreção urinária de bilastina foi essencialmente completa após 48 -72 h em todos os indivíduos. Não se espera que estas alterações farmacocinéticas tenham uma influência clinicamente relevante na segurança da bilastina, uma vez que os níveis plasmáticos de bilastina em pacientes com comprometimento renal ainda estão dentro da faixa de segurança da bilastina.
Imparidade hepática: Não há dados farmacocinéticos em indivíduos com comprometimento hepático. A bilastina não é metabolizada em humanos. Como os resultados do estudo de insuficiência renal indicam que a eliminação renal é um grande contribuinte para a eliminação, espera-se que a excreção biliar esteja apenas marginalmente envolvida na eliminação da bilastina. Não se espera que alterações na função hepática tenham uma influência clinicamente relevante na farmacocinética da bilastina.
Pessoas idosas: Apenas dados limitados estão disponíveis em indivíduos com mais de 65 anos de idade. Não foram observadas diferenças estatisticamente significativas em relação à PK de bilastina em pessoas idosas com mais de 65 anos em comparação à população adulta entre 18 e 35 anos.
População pediátrica: Não há dados farmacocinéticos disponíveis em adolescentes (12 a 17 anos), pois a extrapolação dos dados de adultos foi considerada apropriada para este produto.
Toxicologia: Dados de segurança pré-clínica: Dados não clínicos com bilastina não revelam nenhum risco especial para humanos com base em estudos convencionais de farmacologia de segurança, toxicidade por dose repetida, genotoxicidade e potencial carcinogênico.
Em estudos de toxicidade reprodutiva, os efeitos da bilastina sobre o feto (perda pré e pós-implantação em ratos e ossificação incompleta dos ossos cranianos, esternebras e membros em coelhos) foram observados apenas em doses tóxicas maternas. Os níveis de exposição nos NOAELs são suficientes (> 30 dobras) à exposição humana na dose terapêutica recomendada.
Num estudo de fertilidade em ratos, a bilastina administrada oralmente até 1000 mg/kg/dia não induziu qualquer efeito nos órgãos reprodutores femininos e masculinos. Os índices de acasalamento, fertilidade e gravidez não foram afetados.
Como visto em um estudo de distribuição em ratos com determinação de concentrações de drogas por autoradiografia, a bilastina não se acumula no SNC.