Concentrado do Complexo de Protrombina de Quatro Fatores para Reversão Urgente de Antagonistas de Vitamina K em Pacientes com Hemorragia Grave

Antagonistas de Vitamina K (VKAs), como a warfarina, são amplamente utilizados na prevenção e tratamento de trombose arterial e venosa. Embora a vitamina K oral ou intravenosa e o plasma fresco congelado sejam frequentemente usados para reverter os efeitos anticoagulantes da warfarina em pacientes que estão sangrando, esta abordagem tem limitações importantes. A restauração da hemostasia com vitamina K depende da síntese hepática de proteínas procoagulantes dependentes de vitamina K, fatores II (protrombina), VII, IX e X, um processo que leva >6 horas. O plasma fresco congelado fornece uma fonte imediata de proteínas coagulantes funcionais dependentes da vitamina K, mas são frequentemente necessários grandes volumes para normalizar a relação normalizada internacional (INR). Isto pode ser problemático porque leva tempo para corresponder ao tipo de sangue e descongelar e infundir plasma fresco congelado, e os grandes volumes podem levar à sobrecarga de fluido, particularmente em pacientes com função cardíaca ou renal comprometida.

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Concentrado do complexo de protrombina (PCC) fornece uma alternativa ao plasma fresco congelado para a reversão da coagulopatia induzida por VKA (Tabela). Originalmente desenvolvido como uma fonte de fator IX para tratamento de pacientes com hemofilia B, PCC de 3 fatores contém fatores II, IX, e X, mas pouco ou nenhum fator VII. Em contraste ao PCC de 3 fatores, o PCC de 4 fatores também contém quantidades significativas do fator VII. Ambos PCC de 3 e 4 fatores contêm proteína C e proteína S, e alguns também podem conter pequenas quantidades de heparina, que é adicionada para prevenir a ativação das proteínas de coagulação.

PCC contém as proteínas de coagulação dependentes da vitamina K numa forma liofilizada e pode ser armazenado à temperatura ambiente durante vários anos. Não é necessário descongelar ou combinar o tipo de sangue, e após reconstituição com um pequeno volume de água estéril (20-40 mL), o PCC pode ser administrado rapidamente sem risco de sobrecarga de fluido. As vantagens adicionais do PCC sobre o plasma fresco congelado incluem um risco insignificante de transmissão viral e lesão pulmonar aguda relacionada à transfusão.1 As potenciais desvantagens do PCC são um custo maior em comparação com o plasma fresco congelado e um pequeno risco de complicações tromboembólicas.2 Tanto o plasma quanto o PCC requerem a coadministração de vitamina K para reversão sustentada da warfarina porque a meia-vida do fator VII, um fator chave de coagulação dependente da vitamina K, é de apenas 6 a 8 horas, enquanto a warfarina tem uma meia-vida de vários dias.

As diretrizes atuais recomendam PCC de 4 fatores para situações em que a reversão rápida da coagulopatia induzida pela VKA é necessária, como em pacientes que requerem cirurgia urgente ou naqueles com uma hemorragia com risco de vida.1,3-5 Se o PCC de 4 fatores não estiver disponível, o PCC de 3 fatores pode ser usado, e alguns clínicos o suplementam com plasma fresco congelado ou pequenas quantidades de fator VII recombinante ativado (fator VIIa) como fonte do fator VII. O PCC não ativado é preferível ao PCC ativado, que contém o fator VIIa, bem como os fatores II, IX e X, ou o fator VIIa recombinante, pois é provável que haja um risco menor de eventos tromboembólicos com produtos não ativados.6,7 Além disso, o fator VIIa recombinante substitui apenas 1 das 4 proteínas procoagulantes dependentes de vitamina K.

Qual é a evidência que suporta o uso do PCC para reversão da coagulopatia induzida por VKA? Dois pequenos ensaios randomizados e controlados, que incluíram <60 pacientes, sugeriram que o PCC reverte a coagulopatia induzida pelo VKA mais rapidamente do que a vitamina K ou o plasma fresco congelado, mas que estavam subestimados para mostrar melhora nos resultados clínicos.8,9 Consequentemente, até agora, a maioria das evidências que apóiam o uso do PCC para reversão da coagulopatia induzida pelo VKA veio de estudos observacionais.2,10-13 Neste número de Circulação, Sarode et al14 relatam os resultados de um estudo fase III, aberto, não-inferiorizado, randomizado e controlado que comparou um PCC de 4 fatores com plasma fresco congelado para reversão urgente da coagulopatia associada à VKA em 216 pacientes com sangramento agudo. Apesar do tamanho modesto da amostra e do fato do estudo ter registrado 69 centros nos Estados Unidos e Europa Oriental, o estudo levou >2 anos para ser concluído.15 Todos os pacientes receberam vitamina K intravenosa, e as doses de PCC e o número de unidades de plasma que foram infundidas foram calculados com base no peso corporal individual e nos valores basais de INR. Mais de 60% dos pacientes apresentaram sangramento gastrointestinal ou outros locais de sangramento não visível, e >10% tiveram hemorragia intracraniana. Os resultados coprimestrais foram a eficácia da resposta hemostática durante o período de 24 horas a partir do início do tratamento do estudo e a proporção de pacientes que obtiveram um valor de INR de ≤1.3 dentro de 30 minutos após a conclusão da infusão do estudo. Os resultados foram julgados independentemente por um comitê de especialistas cego para a alocação do tratamento.

A duração mediana da administração de PCC foi de 17 minutos comparada com 148 minutos naqueles alocados para plasma fresco congelado, e os volumes de infusão correspondentes foram 99,4 e 813,5 ml, respectivamente. A proporção de pacientes que obtiveram hemostasia efetiva em 24 horas foi semelhante nos 2 grupos de tratamento (72,4% versus 65,4%; não-inferioridade P=0,0045). A proporção de pacientes do grupo PCC que obtiveram um INR ≤1,3 em 30 minutos após o final da infusão foi de 62,2%, inferior aos 93,0% observados em um estudo observacional anterior utilizando o mesmo protocolo de PCC11, mas ainda substancialmente superior aos 9,6% do grupo plasma; diferença que permaneceu evidente às 24 horas. Dentre o subgrupo de pacientes com sangramento visível ou musculoesquelético, 82,6% dos que receberam PCC alcançaram hemostasia efetiva às 4 horas, contra 50,0% no grupo plasmático (P=0,02). Os perfis de segurança do PCC e do plasma fresco congelado foram comparáveis, assim como as taxas de eventos tromboembólicos (7,8% e 6,4%, respectivamente), o número médio de unidades de concentrado de hemácias transfundidas (1,4 e 1,2, respectivamente), e a mediana do tempo de internação hospitalar. Os pacientes do grupo PCC tiveram uma taxa menor de eventos adversos relacionados ao tratamento do que os que receberam plasma (9,7% e 21,1%, respectivamente). Houve 10 mortes no grupo PCC e 5 no grupo que recebeu plasma fresco congelado, mas apenas 1 morte foi considerada relacionada ao tratamento.

Quais são as implicações do estudo de Sarode et al14 para a prática clínica? Primeiro, a descoberta de uma reversão mais rápida do INR com um PCC de 4 fatores do que com plasma fornece suporte adicional para a diretriz que dá preferência ao PCC em relação ao plasma fresco congelado para pacientes que requerem reversão urgente da coagulopatia associada à VKA.1,3-5 Embora a reversão mais rápida da anticoagulação alcançada com um PCC de 4 fatores não se tenha traduzido em hemostasia mais eficaz às 24 horas ou em uma melhora geral dos resultados clínicos, a melhora hemostática no subgrupo de pacientes com hemorragia músculo-esquelética ou aberta e uma menor incidência de sobrecarga de fluidos suportam esta conclusão. Em linha com esta recomendação, a US Food and Drug Agency licenciou o Kcentra (CSL Behring), o PCC de 4 fatores que foi utilizado no estudo de Sarode et al14 para reversão urgente da coagulopatia associada à varfarina em pacientes com sangramento agudo importante.16

Segundo, a taxa global de eventos tromboembólicos de 7% a 8% e a taxa de tromboembolismo relacionado ao tratamento de 3% a 4% relatada neste estudo ressaltam a importância do uso adequado do PCC em pacientes com coagulopatia associada à VKA. Embora falte evidência direta de que o PCC ou plasma fresco congelado causa trombose, há evidências substanciais de que a reversão da terapia antitrombótica em pacientes de risco está associada a um aumento dos eventos tromboembólicos. Consequentemente, parece prudente restringir o uso de PCC ou plasma fresco congelado a pacientes com hemorragias graves ou com risco de vida ou àqueles que requerem cirurgia urgente.

Quais são as questões não resolvidas? Primeiro, a dose ideal de PCC para reversão da coagulopatia associada à VKA permanece incerta.17 Embora Sarode et al14 tenham administrado PCC de 4 fatores em doses de 25 a 50 IU de fator IX por quilograma de peso corporal, 30 minutos após a infusão do medicamento, 37,8% dos pacientes ainda apresentavam valores de INR >1,3. É incerto se doses mais altas de PCC teriam resultado em correção de RNI em uma proporção maior de pacientes. Os resultados de 2 ensaios recentemente concluídos, mas ainda não publicados, comparando PCC de 4 fatores com plasma para reversão da coagulopatia associada à VKA em pacientes que requerem cirurgia urgente ou procedimentos invasivos (Clinical Trial Registration NCT00618098 e NCT00803101) podem ajudar a esclarecer esta questão.

Segundo, ainda precisamos saber se o PCC melhora os resultados clínicos em pacientes com coagulopatia associada à VKA que apresentam sangramento grave. Os dados atualmente disponíveis estão restritos a estudos observacionais, que estão sujeitos a confusão e não fornecem evidências confiáveis de eficácia ou segurança, e a pequenos ensaios aleatórios.

O estudo de Sarode et al14 tem implicações importantes para pesquisas futuras. A introdução de vários novos anticoagulantes orais como alternativas aos VKAs tem focado a atenção na necessidade de agentes de reversão eficazes para tratar pacientes com hemorragias graves ou que necessitam de cirurgia ou intervenção urgente. Antídotos específicos têm sido desenvolvidos tanto para os inibidores de dabigatran e fator Xa oral, mas sua eficácia e segurança ainda não foram demonstradas.18,19 Ensaios de agentes reversores em pacientes com sangramento grave são desafiadores porque o consentimento pode ser difícil de obter no tempo necessário nesses pacientes, um fator que provavelmente contribuiu para o lento recrutamento no estudo de Sarode et al.14 O ideal seria que os estudos com agentes de reversão não só determinassem se o tratamento resulta em uma normalização mais rápida dos testes de coagulação, mas também avaliassem se isso, por sua vez, melhora os resultados clínicos. Grandes ensaios clínicos são necessários para mostrar melhorias nos resultados clínicos. Ainda não vimos tais ensaios em pacientes com sangramento associado à VKA, e temos ainda menos probabilidade de vê-los em pacientes que tomam os novos anticoagulantes orais, pois estes agentes estão associados a menos sangramento, particularmente o intracraniano, do que a warfarina.

Em conclusão, o estudo de Sarode et al14 é o primeiro estudo rigorosamente desenhado, cuidadosamente conduzido, randomizado e controlado para mostrar que o PCC de 4 fatores proporciona uma normalização mais rápida do INR do que o plasma fresco congelado em pacientes tratados com warfarina que apresentam sangramento agudo. Além disso, o estudo mostra uma melhora na hemostasia com PCC em um subconjunto de tais pacientes. Estes resultados fornecem mais apoio às diretrizes atuais que dão preferência ao PCC de 4 fatores em relação ao plasma fresco congelado para o tratamento da coagulopatia associada à VKA em pacientes que apresentam sangramento importante ou com risco de vida. Este estudo também fornece uma estrutura para a avaliação futura de agentes reversores em pacientes tratados com novos anticoagulantes orais.

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