Crescimento em Meninos com 45,X/46,XY Mosaicismo: Efeito do Tratamento Hormonal de Crescimento no Crescimento Estatural

Abstract

45,X/46,XY O mosaicismo é uma doença cromossômica sexual rara do desenvolvimento sexual. A baixa estatura é uma característica principal dos meninos com esta condição. Causas diferentes provavelmente contribuem para a diminuição do crescimento. O hormônio de crescimento (GH) tem sido administrado para tratar a baixa estatura em meninos com mosaicismo de 45,X/46,XY, mas dados conflitantes estão disponíveis. Aqui, os padrões de crescimento espontâneo, bem como os estudos de seguimento a curto e longo prazo durante a terapia com GH nestes pacientes são revistos. Dados de curto e médio prazo mostraram uma melhora do padrão de crescimento em meninos tratados com GH, principalmente quando a terapia hormonal foi iniciada precocemente, enquanto o acompanhamento de longo prazo demonstrou alturas adultas similares em pacientes tratados e não tratados com GH. Fatores biológicos individuais (por exemplo, constituição cromossômica diferente, mosaicismo diferente entre vários tecidos, surto de crescimento puberal comprometido), doses não homogêneas de GH e diferentes idades no início da terapia podem contribuir para os resultados variáveis. Assim, a terapia precoce de GH em doses farmacológicas pode melhorar o padrão de crescimento de meninos curtos com mosaicismo de 45,X/46,XY, mas os dados sobre a altura adulta são decepcionantes. A avaliação de amostras maiores de pacientes tratados por doses homogêneas e estudos de acompanhamento a longo prazo avaliando a altura e segurança dos adultos são necessários para se chegar a conclusões definitivas sobre a terapia com GH em meninos com mosaicismo 45,X/46,XY.

© 2015 S. Karger AG, Basiléia

O termo ‘distúrbios do desenvolvimento sexual’ (DSD) define um grupo de condições congênitas, nas quais o desenvolvimento do sexo cromossômico, gonadal ou anatômico é atípico. Entre as várias condições do DSD, há o DSD cromossomo sexual, devido a anormalidades numéricas ou estruturais dos cromossomos sexuais . 45,X/46,XY mosaicismo é um cromossomo sexual raro DSD associado a um amplo espectro de fenótipos clínicos que vão desde a aparência masculina normal até um fenótipo quase feminino, incluindo bebês com ambigüidade genital explícita e estigmas da síndrome de Turner; esta última apresentação também é definida como disgênese gonadal mista (DMG) . O sexo de criação pode ser masculino ou feminino com base na aparência da genitália ao nascimento, mas a preferência pela atribuição de sexo masculino tem sido documentada nos últimos anos em bebês com genitália ambígua. A percentagem de 45,X células na crista urogenital, durante a janela crítica da acção do SRY , provavelmente desempenha um papel principal na determinação do sexo anormal e diferenciação das gónadas nesta condição. Na verdade, as transcrições produzidas pelo gene SRY da linha celular normal de 46,XY poderiam ser diluídas pela linha celular de 45,X. Portanto, níveis variáveis abaixo do limiar crítico necessário para a formação do testículo podem determinar o espectro clínico variado da MGD, que geralmente é caracterizado por um testículo disgenético mais uma gônada de estrias contralaterais .

Embora a baixa estatura em meninos com mosaicismo 45,X/46,XY provavelmente não seja devida à deficiência de hormônio de crescimento (GH), o tratamento com GH foi utilizado, mostrando algum benefício no padrão de crescimento em estudos de acompanhamento a curto prazo. Entretanto, os resultados de longo prazo desse tratamento parecem ser decepcionantes .

Neste trabalho, o padrão de crescimento espontâneo de meninos com mosaicismo 45,X/46,XY e os efeitos do tratamento com GH são brevemente revistos.

Padrão de crescimento espontâneo em meninos com mosaicismo 45,X/46,XY

Em alguns indivíduos, a deficiência de crescimento pode ser a única característica clínica dos homens fenotípicos normais, sugerindo que o cariótipo deve ser assegurado a todos os meninos com estatura curta inexplicável, como recomendado em meninas . Pelo menos 50 metafases devem ser avaliadas para excluir o mosaicismo de baixa freqüência em células do sangue periférico .

Altura individual adulta (AH) de machos adultos tratados com GH (n = 22) a partir de dados da literatura recente são mostrados na tabela 1 e resumidos na figura 1. Enquanto alguns machos atingiram uma AH próxima ou acima da média normal e sua altura média dos pais (MPH), a maioria tinha estatura curta severa (tabela 1). Na verdade, a média da HA de adolescentes tardios/jovens adultos com mosaicismo de 45,X/46,XY é mais de 2,5 DP abaixo da média normal (fig. 1). Além disso, a HA estava significativamente abaixo da HPM quando este último parâmetro foi relatado (161,0 ± 9,9 e 178,2 ± 7,3 cm, respectivamente; n = 9, p = 0,007) (tabela 1). No estudo de Martinerie et al. , a HA foi independente da ausência ou presença de retardo de crescimento intra-uterino e da puberdade espontânea ou induzida. Assim, a baixa estatura do adulto parece ser a consequência do baixo crescimento linear durante os anos pré-puberais e do surto de crescimento puberal severamente afetado.

Um viés de aferição provavelmente está presente uma vez que meninos com mosaicismo 45,X/46,XY, genitais normalmente desenvolvidos e com padrão de crescimento não muito prejudicado são geralmente não diagnosticados. Além disso, o acompanhamento a longo prazo de bebês com fenótipo normal individualizado pelo diagnóstico pré-natal é em grande parte desconhecido.

Causas de Baixa Estatura em Homens com mosaicismo 45,X/46,XY

A deficiência de GH tem sido raramente relatada em meninos com mosaicismo 45,X/46,XY . Assim, a deficiência clássica de GH provavelmente não ocorre nesta desordem , como confirmado pela resposta normal do GH a estímulos provocantes . Embora valores de IGF1 apropriados para a idade óssea tardia tenham sido relatados, concentrações de IGF1 baixas ou levemente reduzidas têm sido documentadas em outros estudos, sugerindo algum grau de resistência ao GH. Esta hipótese parece ser apoiada pelo achado de que os níveis séricos de IGF1 permaneceram na faixa normal durante o tratamento com GH em doses farmacológicas .

As em meninas com síndrome de Turner , a haploinsuficiência do gene SHOX na linha celular 45,X provavelmente desempenha um papel no comprometimento do crescimento e pode explicar a melhora do crescimento observada durante a administração do GH . De fato, tanto meninas com síndrome de Turner quanto crianças com haploinsuficiência não cromossômica do gene SHOX se beneficiam do tratamento com GH . Entretanto, meninos sem tratamento com mosaicismo 45,X/46,XY atingem um AH médio (tabela 1) maior do que pacientes sem tratamento ou com síndrome de Turner, sugerindo que outros fatores são operatórios.

Perda do cromossomo Y na linha celular 45,X e conseqüente perda de possível gene(s) de crescimento do cromossomo Y poderiam contribuir para o impairment do crescimento . A este respeito, deve-se ter em mente que o cariótipo das células do sangue periférico não prevê a constituição cromossômica de outros tecidos do corpo (por exemplo, placa de crescimento) , e as características fenotípicas são independentes da percentagem de 45,X células no cariótipo do linfócito .

O comprometimento do crescimento pré-natal é um fator reconhecido que afeta o crescimento linear pós-natal, mas nenhuma diferença foi encontrada em meninos com 45,X/46,XY mosaicismo e retardo de crescimento intra-uterino em comparação com aqueles com padrão de crescimento pré-natal normal .

A pré-pubertal (principalmente durante a chamada minipuberdade) e o comprometimento puberal da secreção esteróide gonadal podem contribuir para a desaceleração do crescimento na infância e para o surto de comprometimento do crescimento puberal, mas a terapia substitutiva de androgênio não melhorou o padrão de crescimento .

Finalmente, alguns autores sugeriram que crianças com deficiência de SHOX não-Turner podem ter uma rápida progressão da maturação óssea puberal devido a um efeito deletério dos esteróides gonadal, levando à fusão prematura das placas de crescimento, comprometimento do crescimento puberal e perda do potencial de altura . Entretanto, esta fase de falha de crescimento não foi confirmada; recentemente não foi relatada nenhuma diferença no progresso dos estágios puberais em relação ao da população de referência, sugerindo que tanto o tempo quanto o tempo de puberdade é normal em crianças com haploinsuficiência SHOX e função gonadal adequada. Assim, o efeito líquido da haploinsuficiência em SHOX relacionada a 45,X sobre o comprometimento do crescimento puberal em homens com mosaicismo 45,X/46,XY deve ser destacado.

Em síntese, as causas do comprometimento do crescimento em crianças com mosaicismo 45,X/46,XY não são completamente conhecidas, mas provavelmente fatores diferentes atuam em conjunto.

Efeitos do tratamento do GH em meninos com mosaicismo 45,X/46,XY

A resposta ao tratamento do GH em meninos com mosaicismo 45,X/46,XY e baixa estatura tem sido avaliada em um número limitado de estudos, registrando poucos pacientes ou relatos de casos isolados (tabela 2). Muitas vezes a terapia foi iniciada em uma idade cronológica tardia, e alguns autores não forneceram nenhum dado de resultado. Diferentes doses de GH foram utilizadas, variando de fisiológicas a farmacológicas .

entre os 6 meninos descritos por Richter-Unruh et al. Em relação aos 6 meninos descritos por Richter-Unruh et al., 2 pacientes chegaram perto de HA.

Um menino foi tratado por ∼5 anos, e sua altura aumentou de -2,68 DP no início da terapia (idade de 10,5 anos) para -1,34 DP aos 15,3 anos. O outro menino foi tratado aos 14,5 anos durante 10,8 meses, e sua altura não melhorou (tabela 2). Em ambos os pacientes, a HA próxima estava abaixo da HPM (tabela 2) . Martinerie et al. descreveram a evolução da altura de 13 meninos tratados com GH por um período médio de 6,5 anos; não foi encontrada diferença significativa na HA em comparação com a de um grupo não tratado (157,0 ± 2,3 vs. 156,6 ± 4,2 cm); apenas 5 pacientes foram tratados precocemente (entre 4 e 7 anos de idade), e 4 meninos deste subgrupo atingiram a HA . Não foi encontrada diferença significativa entre os meninos tratados precocemente e aqueles tratados após a idade cronológica de 10 anos (n = 8) (157,0 ± 5,2 e 155,9 ± 6,5 cm, respectivamente), mas o GH foi administrado em doses relativamente baixas (0,17-0,24 mg/kg/semana) em comparação com outros estudos, e a dose de GH não foi ajustada de acordo com os níveis de IGF1 . Entre os meninos descritos por Tosson et al. , 3 pacientes tratados com GH alcançaram AH (tabela 2); eles permaneceram cerca de 17 cm abaixo de sua MPH (164,2 vs. 180,9 cm). Neste estudo, o tratamento com GH foi iniciado entre 7,7 anos e 11,5 anos, mas os períodos totais de terapia não estavam disponíveis e a dose de GH foi relatada apenas para 1 menino (tabela 2) . AH dos meninos tratados foi semelhante à das 3 crianças não tratadas (159,1 ± 8,7 e 162,5 ± 3,8 cm, respectivamente) . Os dados publicados de homens tratados com GH com mosaicismo de 45,X/46,XY estão resumidos na figura 1. AH média dos pacientes tratados com GH é mais de 2 DP abaixo da média normal e não significativamente diferente da dos sujeitos não tratados (fig. 1).

Assim, alguns resultados de curto a médio prazo sugerem alguma eficácia do tratamento com GH na melhoria do padrão de crescimento em meninos com mosaicismo de 45,X/46,XY, enquanto os dados no AH são decepcionantes até o momento.

Gonadal Cancer Risk and GH Treatment

Em indivíduos com mosaicismo 45,X/46,XY, a presença de uma região específica no cromossomo Y (gonadoblastoma locus no cromossomo Y) aumenta o risco de desenvolvimento de tumores de células germinativas malignas gonadais (13% no caso de subvirilização leve; 52% no caso de fenótipo ambíguo evidente) no ambiente de gônadas disgenéticas . Além disso, uma recente revisão sistemática mostrou que a taxa de incidência global padronizada para câncer foi significativamente aumentada em indivíduos tratados com GH (2,74; IC 95% 1,18-5,41), levantando alguma preocupação sobre a segurança a longo prazo do tratamento com GH . Entretanto, os autores concluíram que vários fatores de confusão e preconceitos podem afetar sua análise, não tendo sido encontrado até o momento nenhum aumento no risco de câncer de testículo .

Felizmente, falta uma avaliação prospectiva do risco de câncer de testículo em homens tratados com mosaicismo 45,X/46,XY, e qualquer conclusão sobre este aspecto deve ser cuidadosa neste momento. Pelo menos a avaliação clínica e ultrassonográfica periódica das gônadas, se não removidas, parece ser aconselhável.

Looking to the Future

Factores biológicos individuais servis (por exemplo, constituição cromossómica anormal, mosaicismo diferente entre os vários tecidos, baixo peso à nascença, crescimento puberal prejudicado, sensibilidade variável ao GH, etc.).) e questões relacionadas ao tratamento (por exemplo, diferentes idades no início do tratamento com GH, sem doses homogêneas de GH, doses de GH não ajustadas aos níveis de IGF1) podem explicar a baixa estatura e os resultados variáveis da terapia com GH em 45,X/46,XY mosaicismo. Os seguintes pontos devem ser levados em consideração para melhorar o manejo do crescimento desses meninos:

– As causas do comprometimento do crescimento devem ser melhor definidas, pois fornecerão a base para uma abordagem terapêutica mais apropriada.

– O cariótipo deve ser considerado em todas as crianças do sexo masculino com estatura curta inexplicável, a fim de individuar os meninos com esse mosaicismo, mas sem características fenotípicas de MGD.

– O tratamento com GH deve ser iniciado o mais rápido possível após o diagnóstico, se a baixa estatura estiver presente, ou assim que a curva de crescimento desacelerar, a fim de otimizar o padrão de crescimento antes do início da puberdade.

– Doses suprafisiológicas de GH são provavelmente necessárias, como na síndrome de Turner e na haploinsuficiência de SHOX , mas estudos específicos abordando a relação dose/resposta ao crescimento precisam ser desenvolvidos.

– Estratégias devem ser desenvolvidas para otimizar o crescimento durante o período puberal, já que o surto de crescimento puberal gravemente comprometido parece ser uma contribuição maior para a baixa estatura adulta, mas experiências abordando este item não estão disponíveis.

– Estudos de vigilância para melhor definir a segurança do tratamento com GH, principalmente em relação ao risco de câncer de testículo, devem ser feitos.

Finalmente, um número maior de pacientes deve ser avaliado em estudos prospectivos multicêntricos com seguimento longo até a obtenção da HA, para alcançar critérios mais claros de terapia(s) promotora(s) de crescimento nesta DSD e para fornecer melhores indicações para a prática.

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