Significado
Reacções ácido-base estão entre os processos químicos mais importantes. No entanto, falta-nos uma forma simples de descrever esta classe de reacções como uma função das coordenadas atómicas. De fato, uma vez dissolvido na água, o H+ e seu ânion conjugado OH- têm uma estrutura altamente fluente e difícil de fixar. Aqui resolvemos esta questão tomando o ponto de vista de descrever as reacções ácido-base como um equilíbrio entre o soluto e todo o solvente. Isto permite identificar os descritores geralmente aplicáveis. Como consequência é agora possível realizar uma simulação quantitativa melhorada da reacção ácido-base na água e em outros ambientes como as cavidades zeólitas ou em superfícies.
Abstract
As reacções ácido-base são omnipresentes na natureza. A compreensão dos seus mecanismos é crucial em muitos campos, desde a bioquímica até à catálise industrial. Infelizmente, os experimentos dão apenas informações limitadas sem muita percepção do comportamento molecular. Simulações atomísticas poderiam complementar os experimentos e lançar luz preciosa sobre os mecanismos microscópicos. As grandes barreiras de energia livre ligadas à dissociação de prótons, no entanto, tornam obrigatório o uso de métodos de amostragem melhorados. Aqui realizamos uma simulação da dinâmica molecular ab initio (MD) e melhoramos a amostragem com a ajuda de metadinâmica. Isto foi possível graças à introdução de descritores ou variáveis coletivas (CVs) que são baseados em uma perspectiva conceitualmente diferente sobre os equilíbrios ácido-base. Testamos com sucesso nossa abordagem em três diferentes soluções aquosas de ácido acético, amoníaco e bicarbonato. Estas são representativas do comportamento ácido, básico e anfotérico.
- base ácida
- metadinâmica
- variáveis coletivas
- amostragem aprimorada
Reações ácido-base desempenham um papel chave em muitos ramos da química. Reações de complexação inorgânica, dobramento de proteínas, processos enzimáticos, polimerização, reações catalíticas e muitas outras transformações em diferentes áreas são sensíveis a mudanças no pH. Compreender o papel do pH nestas reacções implica ter controlo sobre a sua reactividade e cinética.
A importância crucial do pH estimulou a recolha de uma grande quantidade de dados sobre os equilíbrios ácido-base. Estes são tipicamente medidos em fases gasosas e condensadas, utilizando técnicas espectroscópicas e potenciométricas. Entretanto, existem limitações práticas para a precisão destes métodos, especialmente nas fases condensadas (1). Além disso, é muito difícil extrair dos dados experimentais uma imagem microscópica dos processos envolvidos. Não é, portanto, surpreendente que o equilíbrio ácido-base tenha sido objeto de intensa atividade teórica (1⇓⇓⇓⇓⇓⇓⇓⇓⇓-12).
A acidez de uma espécie química em água pode ser expressa em termos de pKa, o logaritmo negativo da constante de dissociação ácida. Existem duas formas de calcular estes valores, uma estática e outra dinâmica.
A abordagem mais padrão é a estática, na qual as energias livres de solução-fase, e consequentemente pKas, são obtidas fechando um ciclo Born-Haber composto por energias de fase gasosa e energias livres de solvência (1, 3⇓⇓⇓-7). Embora extremamente bem sucedida em muitos casos, a abordagem estática tem algumas limitações. Um modelo de solvente precisa ser escolhido e os modelos de solvente contínuo têm uma precisão limitada. Isto é particularmente verdadeiro em sistemas como os zeólitos ou proteínas caracterizados por cavidades irregulares em que uma descrição implícita do solvente é um desafio. Obviamente, a partir desta abordagem não se pode obter informação dinâmica. Além disso, pode haver reações competitivas que não podem ser levadas em conta a menos que explicitamente incluídas no modelo.
Em princípio estas limitações poderiam ser levantadas numa abordagem mais dinâmica baseada em simulações de dinâmica molecular (MD) nas quais as moléculas de solvente são tratadas explicitamente. Se alguém tivesse tempo ilimitado de computador, tais simulações explorariam todos os caminhos possíveis e atribuiriam o peso estatístico relativo aos diferentes estados. Infelizmente, a presença de gargalos cinéticos frustra essa possibilidade ao aprisionar o sistema em estados metáteis, já que diferentes estados de protonação são separados por grandes barreiras. Além disso, nas reações ácido-base, as ligações químicas são quebradas e formadas. Isto requer o uso de ab initio MD no qual as forças interatômicas são computadas na mosca a partir de teorias de estrutura eletrônica. Isto torna o cálculo mais caro e reduz ainda mais a escala de tempo que pode ser explorada.
Para superar esta dificuldade, o uso de métodos de amostragem melhorados (13) que aceleram a exploração do espaço configurável torna-se obrigatório. Uma classe muito popular de métodos de amostragem melhorados é baseada na identificação dos graus de liberdade que estão envolvidos na lenta reação de interesse. Esses graus de liberdade são geralmente referidos como variáveis coletivas (CVs) e são expressos como funções explícitas das coordenadas atômicas R. A amostragem é então aprimorada pela adição de um viés que é uma função dos CVs escolhidos (14⇓-16). Além disso, o desenho de um conjunto adequado de bons CVs também tem um significado mais profundo. CVs bem sucedidos capturam de forma condensada a física do problema, identificam seus lentos graus de liberdade e levam a uma descrição modelística útil do processo.
Em reações químicas padrão, isto é relativamente simples uma vez que estruturas bem definidas podem ser atribuídas a reagentes e produtos (17⇓-19). Este não é o caso das reações ácido-base nas quais um próton é adicionado ou subtraído do soluto. Uma vez que este processo tenha ocorrido, iões de água (H+ ou/e OH-) são solvados e a sua estrutura torna-se elusiva. De facto, os iões de água podem difundir-se rapidamente no meio através de um mecanismo de Grotthuss (20). Tornam-se altamente fluxionais e a identidade dos átomos que participam na sua estrutura muda continuamente. A natureza destas espécies é assim difícil de capturar numa função analítica explícita de R. No entanto, dada a relevância das reacções ácido-base, foram feitas muitas tentativas para definir estas entidades (8⇓⇓⇓-12). Infelizmente estes CV’s têm uma natureza ad hoc e, embora bem sucedidos neste ou naquele caso, não podem ser geralmente aplicados.
Para construir CV’s gerais e úteis fazemos dois passos conceptuais. Um é olhar para o processo ácido-base como uma reação envolvendo apenas algumas moidades, ou seja, todo o solvente e os resíduos reagentes na molécula solvada. Por exemplo, quando existe apenas um tipo de resíduo dissociante, pensamos no equilíbrio ácido-base como uma reação do tipo A+H2NON⇌Bq0+H2N+q1ONq1,onde N é o número de moléculas de água, A e B são uma molécula ácido-base genérica em solução e suas espécies conjugadas, respectivamente, q0 e q1 são inteiros que podem assumir valores +1 e -1 de acordo com o comportamento ácido-base da espécie, e q1+q0=0.
Isto implica que não olhamos para o solvente como um conjunto de moléculas que competem para reagir com as espécies ácido-base. Ao contrário, consideramos o solvente na sua totalidade como um dos dois adutos. Tomar este ponto de vista é especialmente relevante em solventes polares como a água, que são caracterizados por redes altamente estruturadas. Neste caso, a presença de um excesso ou uma deficiência de prótons muda localmente a estrutura da rede e esta distorção se propaga ao longo de toda a rede.
Desde os primeiros dias de Wicke e Eigen (21) e Zundel e Metzger (22), os pesquisadores têm lutado com quantas moléculas devem ser incluídas na definição da perturbação (23⇓-25). Dada a ausência de parâmetros físicos capazes de dar uma resposta clara e inequívoca a esta questão, a idéia de considerar o solvente como um todo contorna este problema. Assim, o solvente não é apenas um meio com um papel passivo, mas é visto como um conjunto de moléculas que contribuem coletivamente para a formação do par ácido-base conjugado. Este ponto de vista é muito mais próximo do original proposto por Brønsted e Lowry em que a reação pode ser vista como uma simples troca de um cátion de hidrogênio entre um par ácido-base.
Para que a reação ocorra o centro da perturbação tem que se afastar do soluto. Assim, o segundo passo importante é monitorar o centro da perturbação. Devido a mecanismos semelhantes aos de Grotthus, a perturbação move-se ao longo da rede. Isto pode levar a diferentes definições do centro do defeito. Entretanto, se nós tesselarmos todo o espaço usando poliedros Voronoi centrados em átomos de oxigênio da água, nós podemos atribuir inequivocamente cada átomo de hidrogênio a um e apenas um desses poliedros. O local cujo poliedro de Voronoi contém um número anómalo de prótons é tomado como centro da perturbação (Fig. 1).
Dois exemplos de partição do espaço. (Esquerda) Mostramos uma abordagem conveccional na qual a distância do átomo de oxigênio é usada para definir o seu entorno. Claramente as superposições artificiais podem ser vistas. (Direita) A pastilha de Voronoi não sofre destas falhas.
Este ponto de vista dá ao método um carácter muito geral, tornando-o aplicável a todos os sistemas ácido-base, sem necessidade de fixação prévia dos pares reagentes. Assim, é possível explorar todos os estados de protonação relevantes mesmo em sistemas compostos por mais de um par ácido-base.
Esta abordagem geral permite definir CVs sem ter de impor estruturas específicas ou seleccionar a identidade dos átomos envolvidos. Testamos nosso método realizando simulações de metadinâmica em um caso ácido fraco (ácido acético), em uma base fraca (amônia), e em uma espécie anfotérica (bicarbonato) escolhida como referência por causa de sua força comparável, mas diferente comportamento ácido-base.
Métodos
Como discutido acima introduzimos dois CVs, um relacionado ao estado de protonação e outro que localiza os defeitos de carga e mede sua distância relativa. Ambos os CVs necessitam de uma definição robusta para atribuir os átomos de hidrogênio ao respectivo local ácido-base. Para alcançar este resultado dividimos todo o espaço em poliedros Voronoi centrados nos sítios ácido-base i localizados no Ri. Os locais incluem todos os átomos capazes de quebrar e formar ligações com um próton ácido. A partição espacial padrão do Voronoi é descrita por um conjunto de funções de índice wi(r) centrado nos diferentes Riscos de tal forma que wi(r)=1 se o átomo i for o mais próximo de r e wi(r) = 0 caso contrário. Para a sua utilização em métodos de amostragem melhorados, os CVs precisam ser diferenciáveis. Para este efeito introduzimos uma versão suave das funções de índice, wis(r). Estas são definidas usando softmax functionswis(r)=e-λ|Ri-r|∑me-λ|Rm-r|,onde i e m correm sobre todos os sites ácido-base e λ controla a inclinação com que as curvas decaem para 0, ou seja, a seletividade da função. Com uma escolha apropriada de λ, esta definição atinge o resultado desejado, como mostrado na Fig. 2. Desta forma, um átomo de hidrogênio na posição Rj é atribuído ao poliedro centrado no local i com o peso wi(Rj). Em seguida, o número total de átomos de hidrogênio atribuídos ao ácido-base é Wi=∑j∈Hwis(Rj), onde a soma em j passa sobre todos os átomos de hidrogênio.
Naesselização suave de um espaço 2D com células centradas nos três átomos de oxigénio da molécula de água. As regiões planas azuis representam a parte do espaço em que a função assume um valor 1 e as amarelas representam as bordas entre as células. Esta superfície foi obtida com um valor de λ=4.
Um pode associar a cada sítio ácido-base um valor de referência Wi0 que conta o número de átomos de hidrogénio ligados no estado neutro. A diferença entre o valor instantâneo dos átomos de hidrogênio e o de referência isδi=Wi-Wi0.Quando diferente de zero, δi sinalizará se o ith site ganhou ou perdeu um próton. No caso dos átomos de oxigénio da água, um ião hidrónico tem um δi=+1 enquanto um ião hidróxido tem δi=-1.
Agrupamos então os sítios ácido-base em espécies. Por exemplo, no caso do aminoácido mais simples glicina em solução aquosa o número de espécies Ns será igual a 3. Todos os átomos de oxigênio da água pertencem a uma espécie; depois conta-se em outra espécie os dois átomos de oxigênio carboxílico, e finalmente considera-se como terceira espécie o átomo de nitrogênio do grupo de aminoácidos.
No espírito deste trabalho contamos o excesso total ou defeitos de prótons associados a cada espécie:qk=∑i∈kδi.Isto implica que não estamos interessados na identidade específica do local reagido, mas se a kth espécie na sua totalidade aumentou ou não (qk=+1), diminuiu (qk=-1), ou não alterou o seu número de prótons. Se considerarmos um soluto com apenas um grupo reactivo, então cada estado possível do sistema pode ser descrito por um dos três vectores 2D (0,0), (-1,1), ou (1,-1).
No caso geral cada estado de protonação pode ser descrito por um vector q→=(q0,q1,…qNs-1) com dimensão igual ao número de sítios reactivos não equivalentes, Ns. Uma explicação mais exaustiva é fornecida no Anexo SI.
Para uso em amostragem melhorada estes vetores precisam ser expressos como uma função escalar f=f(q→) tal que, para cada fisicamente relevante q→, f atinja valores capazes de distinguir os diferentes estados de protonação global. Existem infinitas maneiras de construir uma função escalar a partir de um vetor. Possivelmente a escolha mais simples é escrever f(q→)=X→⋅q→ e, para distinguir entre diferentes estados de protonação, escolher X→=(20,21,22,…2Ns-1).
Isto leva à seguinte definição para o CV que é usado para descrever o estado de protonação do sistema,sp=∑k=0Ns-12k⋅qk,onde k são os índices usados para rotular os respectivos grupos de sítios reactivos. No Anexo SI é elaborado um exemplo em detalhe. É claro que o CV é feito contínuo pelo uso de Wi no cálculo do δi necessário para avaliar qk em Eq. 5.
O segundo CV é uma soma das distâncias entre todos os sítios ácido-base multiplicada pela sua carga parcial δi,sd=∑i,m>i-rim⋅δi⋅δm,onde os índices i e m correm sobre todos os sítios ácido-base pertencentes a diferentes grupos k, e o aro é a distância entre os dois átomos. Desta forma, apenas o par ácido-base que trocou um próton dá uma contribuição diferente de zero. O Eq. 7 só é válido quando um único par de base ácido-base conjugada está presente. Entretanto, devido à ação do viés, pode ocorrer ocasionalmente a formação de vários pares ácido-base. Para evitar a amostragem destes eventos muito improváveis, aplicamos uma restrição ao número de pares. Mais detalhes são fornecidos no Apêndice SI.
Resultados
Aplicamos nosso método a três soluções aquosas de ácido acético, amônia e bicarbonato como representações de um ácido fraco, uma base fraca, e um composto anfotérico, respectivamente. As configurações de todas as três simulações são idênticas, exceto pela identidade das moléculas solvadas. Isto assegura que o resultado reflete a química diferente destes três sistemas e que não há viés devido à condição inicial.
A cada simulação dos sistemas foi realizada com simulações Born-Oppenheimer MD combinadas com metadinâmica bem temperada (14, 26) usando o pacote CP2K (27) remendado com PLUMED 2 (28) e fortemente limitado e apropriadamente normalizado funcional (29) para a energia xc, Exc. Ver Apêndice SI para detalhes.
Na Fig. 3 plotamos as superfícies de energia livre (FESs) em função de sp e sd. Estas FESs reproduzem de forma viva o comportamento esperado. Todos eles têm um mínimo em sp=0 que corresponde ao estado em que não estão presentes cargas no solvente. No FES ácido acético (Fig. 3A) um segundo mínimo próximo a sp=-1 reflete o seu comportamento ácido. Em contraste, o FES de amônia (Fig. 3B) mostra um segundo mínimo próximo a sp=1. As formas dos FES de amônia e ácido acético são aproximadamente relacionadas por uma simetria de espelho refletindo seu comportamento contrastante. Similarmente o FES bicarbonato simétrico (Fig. 3C) espelha seu caráter anfotérico.
(A-C) Superfícies de energia livre ao longo de sp e sd de ácido acético (A), amônia (B), e bicarbonato (C) em solução aquosa. As barras coloridas indicam a energia livre expressa em kJ⋅mol-1 unidades. O CV sd é expresso em angstroms.
Quando o par conjugado é formado o sd começa a assumir valores positivos correspondentes à separação e difusão do par conjugado. Em comparação com o estado não dissociado no qual apenas sd=0 é permitido, estados onde um par conjugado está presente mostram uma forma alongada das bacias ao longo desta variável. Isto é causado pelo comportamento difusivo dos íons hidrônio e hidróxido em solução que torna acessível uma faixa contínua de distâncias. Além disso, ao longo deste CV podemos observar uma barreira em torno de 1,5 correspondente à quebra da ligação covalente entre o átomo de hidrogênio e o local ácido-base.
Conclusões
A aplicabilidade geral deste método a sistemas com diferentes naturezas é um passo importante feito na sua compreensão e descrição. O esquema pode ser estendido para incluir efeitos nucleares quânticos com o uso da dinâmica molecular integral do caminho (30). Isto seria de significância quantitativa uma vez que, por exemplo, os valores de pKa são afetados pela deuteração. Além disso, a ausência de suposições ou imposições sobre candidatos reativos ou caminhos de reação permite estender este método a sistemas de complexidade crescente que não podem ser abordados com métodos tradicionais. Exemplos de questões que agora podem ser respondidas são os equilíbrios tautoméricos em processos bioquímicos e o comportamento ácido em zeólitos e na superfície de óxidos expostos à água.
Acknowledgments
Calculações foram realizadas no cluster ETH Euler e no cluster Mönch no Centro Nacional de Supercomputação da Suíça. Esta investigação foi apoiada pela bolsa da União Europeia ERC-2014-AdG-670227/VARMET.
Publicada sob a licença PNAS.