Abstract
Relatamos o caso de uma paciente de 45 anos de idade que desenvolveu diabetes fosfato após a administração de carboximaltose férrica. Dez dias após a segunda dose, ela reclamou de fadiga intensa e a análise do sangue mostrou um nível plasmático de fosfato de 0,93 mg/dL com taxa de excreção de fosfato de 23%. Ela recebeu suplementação de fosfato que resultou na melhora da depuração do fosfato que persistiu por dois meses. Revisamos outros casos descritos na literatura e chamamos a atenção para este efeito colateral raro, porém potencialmente ameaçador.
1. Introdução
Fosfato desempenha um papel chave em vários processos biológicos. Nos últimos anos, novos insights sobre a regulação do metabolismo do fosfato foram obtidos, incluindo evidências crescentes sugerindo que outros fatores além do hormônio paratireoidiano (PTH) e da vitamina D estão envolvidos na manutenção do equilíbrio do fosfato. Uma nova classe de fatores reguladores do fosfato, as chamadas “fosfatoninas”, também tem demonstrado um papel nas doenças que provocam o desperdício de fosfatos. Entre eles, o FGF23 (Fator de Crescimento Fibroblástico 23) está envolvido em várias doenças, incluindo o ricket/osteomalácia hipofosfêmica dominante autossômica ou o ricket/osteomalácia hipofosfêmica induzida por tumores. A verdadeira hipofosfatemia pode ser induzida por uma diminuição da absorção intestinal líquida, aumento da excreção de fosfato urinário ou movimento agudo de fosfato extracelular para dentro das células. Então, a resposta renal normal à depleção de fosfato é aumentar a reabsorção de fosfato, levando à abolição virtual da excreção de fosfato urinário. A maior parte do fosfato filtrado é reabsorvida no tubo proximal através do cotransportador de sódio-fosfato na membrana luminal. Em relação à hipofosfatemia, o diabetes fosfato é definido por uma depuração de fosfato >15 mL/min com uma taxa de reabsorção tubular proximal <85%. A fórmula utilizada para calcular a excreção fracionada de fosfato (FEPO4) é a mesma utilizada para a excreção fracionada de sódio. A FEPO4 deve ser muito inferior a 5% (faixa normal: 5-20%) se o rim responder normalmente e o desperdício de fosfato renal não for a causa da hipofosfatemia. Um nível plasmático de fosfato <1 mg/dL pode ser fatal porque pode levar à paragem cardíaca e a hipofosfatemia grave pode levar à encefalopatia metabólica e, portanto, pode contribuir para o desenvolvimento de mielinólise central e extrapontina. A anemia por deficiência de ferro afecta 1-2% dos adultos, enquanto a deficiência de ferro sem anemia é mais prevalente, afectando até 11% das mulheres. Em adultos com anemia por deficiência de ferro, os sintomas geralmente incluem fraqueza, dor de cabeça, irritabilidade, fadiga e intolerância ao exercício. Embora os sintomas da deficiência de ferro sem anemia permaneçam confusos, Vaucher et al. mostraram que a suplementação com ferro deve ser discutida em mulheres com fadiga inexplicável cujos níveis de ferritina são inferiores a 50 μg/L . Além disso, no estudo a curto prazo realizado por Anker et al. em pacientes com insuficiência cardíaca crônica e deficiência de ferro com ou sem anemia, o tratamento com carboximaltose férrica intravenosa (FCM) mostrou melhorar os sintomas, a capacidade funcional e a qualidade de vida. Assim, o tratamento com ferro, especialmente a preparação da carboximalose férrica intravenosa, é cada vez mais utilizado devido à sua maior eficácia e diminuição dos efeitos colaterais, que são principalmente gastrointestinais, em comparação com a terapia com ferro oral. Em 2008, a FDA relatou que a hipofosfatemia foi frequentemente encontrada após a administração de MFC, mas apenas um paciente foi relatado com um nível de fosfato <1 mg/dL. Nós descrevemos o caso de uma paciente com hipofosfatemia profunda após a administração de MFC.
2. Relato de caso
Uma mulher africana de 45 anos de idade teve deficiência de ferro por 4 anos causada por menstruação abundante. Sua história médica passada incluiu tuberculose em 1985 e lobectomia pulmonar para aspergiloma cinco anos antes. Ela teve 4 filhos saudáveis e não fumou. A gastroscopia realizada inicialmente era normal. Ela queixou-se de fadiga e dor de cabeça. Ela tomou suplemento oral de ferro, mas desenvolveu efeitos colaterais que levaram à descontinuação do tratamento. Em 2011, ela recebeu duas infusões de sacarose de ferro (dose total: 200 mg) sem qualquer impacto no nível de fosfato (2,7 mg/dL após a segunda infusão). Em 2012, os resultados laboratoriais foram nível de hemoglobina (Hb) de 9,9 gr/L, ferritina sérica de 6 μg/L (faixa normal: 13-150), e saturação sérica de ferro de 6,7% (faixa normal: 15-50). Ela recebeu 3 infusões adicionais de sacarose de ferro (dose total: 300 mg) que reduziram ligeiramente o nível de fosfato (2,1 mg/dL), mas sem sintomas. Em 2014, sua Hb estava a 9,8 gr/dL com saturação sérica de ferro a 6% e ferritina sérica a 13 μg/L, e o nível de fosfato plasmático antes da injeção de FCM era de 2,5 mg/dL com um FEPO4 de 11%. Esta elevação moderada no clearance de fosfato foi provavelmente devido à deficiência de 25-hidroxivitaminas D (25(OH)D3) e ao hiperparatiroidismo secundário (PTH: 147,2 ng/L, faixa normal: 15-65; 25(OH)D3: 9 ng/mL, variação normal: >30). Ela então recebeu duas injeções de FCM (Injectafer, Vifor Pharma) (intervalo de uma semana, dose total: 1000 mg). Dez dias após a segunda infusão, ela reclamou de fadiga intensa. A análise sanguínea mostrou um nível de fosfato a 0,93 mg/dL com FEPO4 a 23% confirmando o diagnóstico de diabetes fosfato. Ela recebeu suplemento oral de fosfato que melhorou a fadiga e, em um mês, o nível de fosfato aumentou para 1,2 mg/dL com FEPO4 a 29%. Dois meses após a primeira administração, o nível de fosfato voltou ao valor normal de 2,34 mg/dL com FEPO4 a 13%. A Tabela 1 resume a evolução dos resultados laboratoriais antes e depois da administração de MFC e a evolução da excreção fracionada de fosfato ao longo do tempo é apresentada na Figura 1.
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| PTH: hormona paratiróide; 25(OH)D3: 25-hidroxivitamina D3. | ||||||||||||||||||||||||||||||
3. Discussão
Desordens fosfatadas são frequentemente encontradas em ambulatórios e departamentos hospitalares. No ambiente hospitalar, Halevy e Bulvik mostraram que hipofosfatemia grave (nível sérico de fosfato menor ou igual a 0,48 mmol/L ou 1,5 mg/dL) foi predominantemente desenvolvida no pós-operatório, mas medicamentos conhecidos por precipitar a hipofosfatemia foram um fator causal na maioria dos pacientes. Em seu estudo, a taxa de mortalidade foi de 30% em pacientes com concentração sérica de fosfato menor ou igual a 0,32 mmol/L (ou 1,0 mg/dL). A causa do óbito e sua associação temporal com a menor concentração de fosfato observada indicam que a hipofosfatemia grave pode ser um fator que contribui para a mortalidade.
alguns estudos de injeção intravenosa de MFC relataram uma diminuição nos níveis séricos de fosfato. A hipofosfatemia induzida por MFC era geralmente assintomática e transitória. Encontramos seis casos de hipofosfatemia profunda pós-injeção intravenosa de MFC na literatura (Tabela 2) . Todas eram mulheres entre 24 e 47 anos de idade. Dois pacientes haviam sido submetidos a transplante renal, um tinha histórico de distúrbio anoréxico/bulímico, um tinha lúpus eritematoso sistêmico com síndrome antifosfolipídica e um havia sido submetido a bypass gástrico laparoscópico Roux-en-Y dois anos antes. O sintoma mais freqüente foi a fraqueza persistente em quatro casos, que foi assintomática em três casos. A náusea estava presente em um caso. A deficiência de 25(OH)D3 com hiperparatireoidismo nem sempre estava presente. A fosfatemia após a injeção variou entre 0,5 mg/dL e 0,93 mg/dL e a FEPO4 entre 9 e 59%. A hipofosfatemia geralmente apareceu uma semana após a primeira dose de MFC. Em um caso, o paciente desenvolveu vertigem, diarréia e formigamento em ambas as mãos. Como no nosso caso, a resolução da hipofosfatemia muitas vezes precisou de várias semanas apesar da suplementação com fosfato e foi difícil de conseguir. Em um caso, a hipofosfatemia persistiu por vários meses apesar da suplementação. Em um caso, por causa da anemia persistente, uma única infusão de sacarose de ferro (100 mg Venofer, Vifor) foi subsequentemente administrada e resultou em hipofosfatemia profunda (1 mg/dL).
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