Abstract
Relatamos o caso de uma paciente de 45 anos de idade que desenvolveu diabetes fosfato após a administração de carboximaltose férrica. Dez dias após a segunda dose, ela reclamou de fadiga intensa e a análise do sangue mostrou um nível plasmático de fosfato de 0,93 mg/dL com taxa de excreção de fosfato de 23%. Ela recebeu suplementação de fosfato que resultou na melhora da depuração do fosfato que persistiu por dois meses. Revisamos outros casos descritos na literatura e chamamos a atenção para este efeito colateral raro, porém potencialmente ameaçador.
1. Introdução
Fosfato desempenha um papel chave em vários processos biológicos. Nos últimos anos, novos insights sobre a regulação do metabolismo do fosfato foram obtidos, incluindo evidências crescentes sugerindo que outros fatores além do hormônio paratireoidiano (PTH) e da vitamina D estão envolvidos na manutenção do equilíbrio do fosfato. Uma nova classe de fatores reguladores do fosfato, as chamadas “fosfatoninas”, também tem demonstrado um papel nas doenças que provocam o desperdício de fosfatos. Entre eles, o FGF23 (Fator de Crescimento Fibroblástico 23) está envolvido em várias doenças, incluindo o ricket/osteomalácia hipofosfêmica dominante autossômica ou o ricket/osteomalácia hipofosfêmica induzida por tumores. A verdadeira hipofosfatemia pode ser induzida por uma diminuição da absorção intestinal líquida, aumento da excreção de fosfato urinário ou movimento agudo de fosfato extracelular para dentro das células. Então, a resposta renal normal à depleção de fosfato é aumentar a reabsorção de fosfato, levando à abolição virtual da excreção de fosfato urinário. A maior parte do fosfato filtrado é reabsorvida no tubo proximal através do cotransportador de sódio-fosfato na membrana luminal. Em relação à hipofosfatemia, o diabetes fosfato é definido por uma depuração de fosfato >15 mL/min com uma taxa de reabsorção tubular proximal <85%. A fórmula utilizada para calcular a excreção fracionada de fosfato (FEPO4) é a mesma utilizada para a excreção fracionada de sódio. A FEPO4 deve ser muito inferior a 5% (faixa normal: 5-20%) se o rim responder normalmente e o desperdício de fosfato renal não for a causa da hipofosfatemia. Um nível plasmático de fosfato <1 mg/dL pode ser fatal porque pode levar à paragem cardíaca e a hipofosfatemia grave pode levar à encefalopatia metabólica e, portanto, pode contribuir para o desenvolvimento de mielinólise central e extrapontina. A anemia por deficiência de ferro afecta 1-2% dos adultos, enquanto a deficiência de ferro sem anemia é mais prevalente, afectando até 11% das mulheres. Em adultos com anemia por deficiência de ferro, os sintomas geralmente incluem fraqueza, dor de cabeça, irritabilidade, fadiga e intolerância ao exercício. Embora os sintomas da deficiência de ferro sem anemia permaneçam confusos, Vaucher et al. mostraram que a suplementação com ferro deve ser discutida em mulheres com fadiga inexplicável cujos níveis de ferritina são inferiores a 50 μg/L . Além disso, no estudo a curto prazo realizado por Anker et al. em pacientes com insuficiência cardíaca crônica e deficiência de ferro com ou sem anemia, o tratamento com carboximaltose férrica intravenosa (FCM) mostrou melhorar os sintomas, a capacidade funcional e a qualidade de vida. Assim, o tratamento com ferro, especialmente a preparação da carboximalose férrica intravenosa, é cada vez mais utilizado devido à sua maior eficácia e diminuição dos efeitos colaterais, que são principalmente gastrointestinais, em comparação com a terapia com ferro oral. Em 2008, a FDA relatou que a hipofosfatemia foi frequentemente encontrada após a administração de MFC, mas apenas um paciente foi relatado com um nível de fosfato <1 mg/dL. Nós descrevemos o caso de uma paciente com hipofosfatemia profunda após a administração de MFC.
2. Relato de caso
Uma mulher africana de 45 anos de idade teve deficiência de ferro por 4 anos causada por menstruação abundante. Sua história médica passada incluiu tuberculose em 1985 e lobectomia pulmonar para aspergiloma cinco anos antes. Ela teve 4 filhos saudáveis e não fumou. A gastroscopia realizada inicialmente era normal. Ela queixou-se de fadiga e dor de cabeça. Ela tomou suplemento oral de ferro, mas desenvolveu efeitos colaterais que levaram à descontinuação do tratamento. Em 2011, ela recebeu duas infusões de sacarose de ferro (dose total: 200 mg) sem qualquer impacto no nível de fosfato (2,7 mg/dL após a segunda infusão). Em 2012, os resultados laboratoriais foram nível de hemoglobina (Hb) de 9,9 gr/L, ferritina sérica de 6 μg/L (faixa normal: 13-150), e saturação sérica de ferro de 6,7% (faixa normal: 15-50). Ela recebeu 3 infusões adicionais de sacarose de ferro (dose total: 300 mg) que reduziram ligeiramente o nível de fosfato (2,1 mg/dL), mas sem sintomas. Em 2014, sua Hb estava a 9,8 gr/dL com saturação sérica de ferro a 6% e ferritina sérica a 13 μg/L, e o nível de fosfato plasmático antes da injeção de FCM era de 2,5 mg/dL com um FEPO4 de 11%. Esta elevação moderada no clearance de fosfato foi provavelmente devido à deficiência de 25-hidroxivitaminas D (25(OH)D3) e ao hiperparatiroidismo secundário (PTH: 147,2 ng/L, faixa normal: 15-65; 25(OH)D3: 9 ng/mL, variação normal: >30). Ela então recebeu duas injeções de FCM (Injectafer, Vifor Pharma) (intervalo de uma semana, dose total: 1000 mg). Dez dias após a segunda infusão, ela reclamou de fadiga intensa. A análise sanguínea mostrou um nível de fosfato a 0,93 mg/dL com FEPO4 a 23% confirmando o diagnóstico de diabetes fosfato. Ela recebeu suplemento oral de fosfato que melhorou a fadiga e, em um mês, o nível de fosfato aumentou para 1,2 mg/dL com FEPO4 a 29%. Dois meses após a primeira administração, o nível de fosfato voltou ao valor normal de 2,34 mg/dL com FEPO4 a 13%. A Tabela 1 resume a evolução dos resultados laboratoriais antes e depois da administração de MFC e a evolução da excreção fracionada de fosfato ao longo do tempo é apresentada na Figura 1.
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| PTH: hormona paratiróide; 25(OH)D3: 25-hidroxivitamina D3. | ||||||||||||||||||||||||||||||
3. Discussão
Desordens fosfatadas são frequentemente encontradas em ambulatórios e departamentos hospitalares. No ambiente hospitalar, Halevy e Bulvik mostraram que hipofosfatemia grave (nível sérico de fosfato menor ou igual a 0,48 mmol/L ou 1,5 mg/dL) foi predominantemente desenvolvida no pós-operatório, mas medicamentos conhecidos por precipitar a hipofosfatemia foram um fator causal na maioria dos pacientes. Em seu estudo, a taxa de mortalidade foi de 30% em pacientes com concentração sérica de fosfato menor ou igual a 0,32 mmol/L (ou 1,0 mg/dL). A causa do óbito e sua associação temporal com a menor concentração de fosfato observada indicam que a hipofosfatemia grave pode ser um fator que contribui para a mortalidade.
alguns estudos de injeção intravenosa de MFC relataram uma diminuição nos níveis séricos de fosfato. A hipofosfatemia induzida por MFC era geralmente assintomática e transitória. Encontramos seis casos de hipofosfatemia profunda pós-injeção intravenosa de MFC na literatura (Tabela 2) . Todas eram mulheres entre 24 e 47 anos de idade. Dois pacientes haviam sido submetidos a transplante renal, um tinha histórico de distúrbio anoréxico/bulímico, um tinha lúpus eritematoso sistêmico com síndrome antifosfolipídica e um havia sido submetido a bypass gástrico laparoscópico Roux-en-Y dois anos antes. O sintoma mais freqüente foi a fraqueza persistente em quatro casos, que foi assintomática em três casos. A náusea estava presente em um caso. A deficiência de 25(OH)D3 com hiperparatireoidismo nem sempre estava presente. A fosfatemia após a injeção variou entre 0,5 mg/dL e 0,93 mg/dL e a FEPO4 entre 9 e 59%. A hipofosfatemia geralmente apareceu uma semana após a primeira dose de MFC. Em um caso, o paciente desenvolveu vertigem, diarréia e formigamento em ambas as mãos. Como no nosso caso, a resolução da hipofosfatemia muitas vezes precisou de várias semanas apesar da suplementação com fosfato e foi difícil de conseguir. Em um caso, a hipofosfatemia persistiu por vários meses apesar da suplementação. Em um caso, por causa da anemia persistente, uma única infusão de sacarose de ferro (100 mg Venofer, Vifor) foi subsequentemente administrada e resultou em hipofosfatemia profunda (1 mg/dL).
A homeostase de fosfato é mantida através do eixo endócrino osso-renal que é regulado principalmente por PTH, vitamina D, e FGF23. Além disso, PTH e FGF23, dois hormônios fosfatóricos, também regulam a excreção do fosfato renal. Em 4 casos, o hiperparatiroidismo estava presente, mas parece improvável que o grau de hipovitaminose D com apenas uma ligeira upregulação de PTH possa explicar a hipofosfatemia profunda por si só. Além disso, no nosso caso, o nível de PTH não se alterou antes e depois da injecção de FCM. Hipofosforemia profunda surgiu em um paciente com desnutrição, após transplante renal em dois pacientes que receberam tacrolimus, e dois anos após um bypass gástrico laparoscópico Roux-en-Y em um caso. No entanto, como no nosso caso, pode ocorrer sem desnutrição ou doenças renais. A predomínio da mulher deve-se provavelmente à etiologia da anemia, que muitas vezes se deveu à menstruação abundante. A dose de FCM não parece estar correlacionada com a importância da hipofosfatemia.
FGF23 foi proposta para ser envolvida na ocorrência de hipofosfatemia após a administração de ferro . FGF23 é uma fosfatonina secretada por osteócitos e osteoblastos que levam ao desperdício de fosfato por inibição dos cotransportadores de fosfato dependentes de Na+ nos túbulos proximais renais . Wolf et al. testaram a associação de anemia por deficiência de ferro com FGF23 terminal (cFGF23) e FGF23 intacto (iFGF23) em 55 mulheres com história de hemorragia uterina intensa e avaliaram a resposta biológica longitudinal durante 35 dias a doses equivalentes de ferro elementar intravenoso, atribuído aleatoriamente, como FCM ou dextrano de ferro. Elas mostraram que a deficiência de ferro estava associada a níveis de cFGF23 acentuadamente elevados, mas níveis de iFGF23 normais na linha de base. Após a administração do ferro, os níveis de cFGF23 caíram 80% em ambos os grupos (dextrano e carboximaltose), enquanto o iFGF23 aumentou apenas no grupo do MFC. A redução do fosfato sérico foi acompanhada pelo aumento da excreção fraccional de fosfato, diminuição dos níveis de calcitriol e aumento dos níveis de PTH. Os autores sugeriram que o ferro intravenoso poderia diminuir o FGF23 em humanos, reduzindo a transcrição do FGF23 como em camundongos, enquanto os carboidratos em certas preparações de ferro poderiam simultaneamente inibir a degradação do FGF23 nos osteócitos, levando a aumentos transitórios do FGF23 e reduzindo o fosfato sérico. Schouten et al. demonstraram que os níveis de fosfato foram reduzidos em 8 pacientes que receberam administração intravenosa de ferro de 3,4 ± 0,6 mg/dL para 1,8 ± 0,6 mg/dL e a taxa de reabsorção tubular foi reduzida de 90% ± 4,8% para 68% ± 13% após uma semana. Mais interessante é que também mostraram que 1,25(OH)D3 foi rápida e dramaticamente inibido enquanto que o nível de PTH aumentou significativamente na semana 3, bem como o nível de iFGF23 (de 43.5 pg/mL (38-49) a 177 pg/mL (199-260)) que se correlacionou com o nível sérico de fosfato.
Em pacientes com doença renal crônica não diálise (CKD), entretanto, o cFGF23 caiu significativamente 3 semanas após a injeção de FCM sem alterações em 1,25(OH)D3. Assim, parece que a presença ou ausência de CKD poderia resultar em diferenças interindividuais. Um estudo comparando a ocorrência de hipofosfatemia em mulheres com deficiência de ferro secundária a sangramento uterino pesado tratado com MFC intravenosa versus dextrano de ferro está em andamento e a MFC poderia ter uma maior eficácia no metabolismo do fosfato. Entretanto, a osteomalacia também tem sido descrita em pacientes tratados com óxido férrico sacarizado. Nenhum caso de osteomalácia foi identificado na literatura usando dextrano de ferro e Sanai et al. demonstraram em modelo animal que a reabsorção tubular de fósforo foi maior em pacientes tratados com dextrano de ferro do que naqueles tratados com óxido férrico sacarizado e em pacientes não tratados.
Em conclusão, relatamos o caso de uma mulher com diabetes fosfato reversível e hipofosfatemia profunda após a administração de MFC. O monitoramento a longo prazo do nível de fosfato é obrigatório durante o tratamento com FCM e os médicos devem estar cientes deste potencial efeito colateral. Nós revisamos retrospectivamente todas as injeções de MFC administradas em nossos hospitais durante 3 anos. Dentre os 50 pacientes que receberam MFC, três desenvolveram hipofosfatemia profunda após a injeção (<1 mg/dL). Deve-se notar que o nível de fosfato havia sido medido apenas em 50% dos pacientes após a injeção. Pode-se assumir que o FGF23 desempenha um papel e que a anemia férrica, que aumenta o nível de FGF23, pode ser outra explicação para este efeito colateral potencialmente letal. Mais estudos são necessários para avaliar o impacto da injeção intravenosa de MFC em altas doses no metabolismo do fosfato e para equilibrar sua relação benefício/risco.
Conflito de interesses
Os autores declaram que não há conflito de interesses em relação à publicação deste trabalho.
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