Dosagem racional da azatioprina e da 6-mercaptopurina | Pança

Metabolismo da 6-mercaptopurina (6-MP) e da azatioprina (AZA) é complexo. A azatioprina é um pró-fármaco que não é convertido enzimaticamente para 6-MP. A 6-MP é então inactivada pela tiopurina metiltransferase (TPMT) para a 6-metilmercaptopurina ou pela xantina oxidase para o ácido 6-teórico, ou é activada através de uma via enzimática de múltiplas etapas para os metabolitos activos putativos, os 6 tioguanine nucleotides (6-TGN).1 A actividade enzimática da TPMT é determinada geneticamente. Há uma distribuição trimodal da atividade do TPMT na população geral: a baixa atividade homozigotosa ocorre a uma freqüência de 0,3%; a atividade heterozigotosa ou intermediária ocorre a uma freqüência de 11%; e a atividade homozigotosa alta ou normal ocorre a uma freqüência de 89%.2 Pelo menos 10 alelos variantes para o TPMT têm sido associados à diminuição da atividade enzimática (*2, *3A, *3B, *3C, *3D, *4, *5, *6, *7, *10). Pacientes com atividade enzimática TPMT baixa ou intermediária desviam 6-MP do metabólito 6-metilmercaptopurina e para 6-TGN. Concentrações excessivas de 6-TGN têm sido associadas à leucopenia. A aplicação prática destas descobertas farmacológicas clínicas e os resultados de ensaios clínicos controlados aleatórios em pacientes com doença inflamatória intestinal (DII) que necessitam de tratamento com AZA ou 6-MP são revistos abaixo.

A primeira pergunta que os clínicos devem fazer é qual o fármaco a ser utilizado? Não há praticamente nenhuma informação publicada sobre as propriedades imunossupressoras relativas da AZA ou do 6-MP. A experiência clínica sugere que elas são equivalentes se as doses forem ajustadas para diferenças no conteúdo do 6-MP. Aproximadamente 88% da AZA é convertida para 6-MP. Azatioprina é 55% de 6-MP por peso molecular. Assim, um fator de conversão de 2,08 converterá uma dose de 6-MP para AZA. Os médicos muitas vezes excedem a dose de 6-MP ou sub-dose de AZA porque não levam em conta esta conversão.

A segunda pergunta que os médicos devem fazer é qual a dose de AZA ou 6-MP a usar? Estudos controlados demonstraram que doses de AZA de 2,0-3,0 mg/kg/dia e doses de 6-MP de 1,5 mg/kg/dia (equivalente a uma dose de AZA de 3,0 mg/kg/dia) são eficazes para o tratamento da doença de Crohn.3 Na prática clínica, muitos clínicos iniciam o tratamento com AZA 1 mg/kg/dia ou 6-MP 50 mg/dia (menos de 1 mg/kg/dia) por medo de toxicidade. Esta abordagem não é racional e leva a uma subdosagem de pacientes com taxas de resposta subótimas previsíveis. Dois estudos sugeriram que a medida de base da atividade de TPMT (fenótipo) ou genótipo poderia ser usada para “personalizar” a dose da droga e reduzir a frequência da leucopenia. Um estudo determinou prospectivamente genótipos de TPMT em 67 pacientes consecutivos com doenças reumatológicas que estavam iniciando terapia com AZA na dose de 2-3 mg/kg/dia.4 Seis dos 67 pacientes (9%) eram heterozigotos para atividade de TPMT, dos quais cinco interromperam a terapia dentro de um mês por causa da leucopenia (o sexto paciente não aderiu à terapia). A duração média da terapia foi de duas semanas (variação de 2-4 semanas) no grupo com atividade de TPMT heterozigotos e 39 semanas (6-180 semanas) no grupo com atividade de TPMT do tipo selvagem. Em um segundo estudo, 41 pacientes com doença de Crohn que tinham desenvolvido mielossupressão grave (contagem de glóbulos brancos <3000 ou contagem de plaquetas <100 000) durante o tratamento com AZA ou 6-MP foram avaliados para o genótipo TPMT.5 Quatro de 41 pacientes (10%) tiveram atividade baixa e sete de 41 (17%) tiveram atividade intermediária. Leucopenia precoce foi observada em indivíduos com atividade TPMT baixa ou intermediária, enquanto a atividade TPMT normal foi observada em pacientes com leucopenia tardia. Os resultados desses estudos levaram à recomendação de que pacientes com atividade TPMT normal recebessem doses padrão de AZA ou 6-MP e que pacientes com atividade da enzima TPMT intermediária tivessem sua dose de AZA ou 6-MP reduzida. Pacientes com baixa atividade da TPMT em geral não devem ser tratados com AZA ou 6-MP devido a uma alta mortalidade por leucopenia e sepse.

A terceira pergunta que os clínicos devem fazer é quanto tempo a AZA e a 6-MP levam para trabalhar? Presentes e colegas relataram que o tempo médio de resposta em pacientes com doença de Crohn tratados com 6-MP foi de 3,1 meses.6 No entanto, a frequência da avaliação clínica foi apenas a cada 12 semanas, sugerindo que o tempo de resposta pode ser muito mais cedo. As 6-TGNs têm uma meia-vida de vários dias ou mais. Concentrações estáveis dos 6-TGNs ocorrem após 2-4 semanas de dosagem oral com AZA 2,0 mg/kg/dia.7 Um recente estudo controlado de AZA na doença de Crohn tratada com esteróides sugeriu que o tempo de resposta foi de 4-8 semanas.7

A quarta pergunta que os clínicos devem fazer é se devem ou não realizar a monitorização terapêutica das concentrações de 6-TGN em pacientes com DII tratados com AZA ou 6-MP? Dois estudos relataram que pacientes com DII tratados com AZA ou 6-MP que respondem à terapia têm concentrações medianas mais altas de 6-TGN do que os pacientes que não respondem à terapia.89 O estudo mais recente em 93 pacientes com DII relatou que a mediana da concentração de 6-TGN em eritrócitos em pacientes respondedores foi de 312 pmol/8×108 hemácias (hemácias) em comparação com a mediana de 199 em pacientes que não responderam.9 O ponto de ruptura entre os dois quartis inferiores e os dois quartis superiores de concentrações de 6-TGN foi de 235 pmol/8×108 hemácias. Sessenta e cinco por cento dos pacientes que responderam tiveram uma concentração de eritrócitos 6-TGN >235 em comparação com apenas 27% dos pacientes que falharam na terapia. Assim, os autores sugeriram que os clínicos deveriam ajustar as doses de AZA ou 6-MP para alcançar concentrações de eritrócitos 6-TGN >235 ppm/8×108 hemácias. Esses achados não foram universalmente confirmados. Dois estudos recentes não mostraram relação entre a atividade da doença e as concentrações de 6-TGN no sangue total em 170 adultos e 55 crianças com DII tratadas com AZA ou 6-MP.1011 Em outro estudo piloto recente, a administração direta de tioguanina resultou na mediana das concentrações de eritrócitos 6-TGN de 1045 pmol/8×108 hemácias sem atingir uniformemente a eficácia ou toxicidade, sugerindo que a relação entre as concentrações de 6-TGN e tanto a eficácia quanto a toxicidade é indireta.12 No estudo realizado por Cuffari e colegas13 nesta edição do Gut, pacientes não-respondedores com DII tratados com doses muito baixas de AZA (1,1 (0,1) mg/kg) que não tinham leucopenia e que tinham concentrações “subterapêuticas” de 6-TGN tiveram suas doses de AZA gradualmente aumentadas para uma média de 1,5 (0,1) mg/kg/dia, com posterior resposta clínica e aumento nas concentrações de 6-TGN em muitos pacientes (ver página 642). É provável que o mesmo resultado pudesse ter sido alcançado pela simples administração de doses de AZA que se provou serem eficazes na doença de Crohn em ensaios controlados (2-3 mg/kg/dia) desde o início, sem monitorização de medicamentos terapêuticos. A utilidade de medir rotineiramente as concentrações de 6-TGN na prática clínica permanece pouco clara.

Como então os médicos praticantes devem usar as evidências disponíveis para tratar pacientes com AZA ou 6-MP? Os pacientes devem ser testados rotineiramente para atividade de TPMT (fenótipo) ou genótipo antes de iniciar a terapia com AZA ou 6-MP. Pacientes com atividade TPMT normal ou com o genótipo do tipo selvagem devem receber doses de medicamentos que tenham sido comprovadamente eficazes em ensaios clínicos controlados (AZA 2-3 mg/kg/dia ou 6-MP 1,5 mg/kg/dia). Os pacientes com atividade TPMT intermediária ou os genótipos heterozigotos devem inicialmente ter uma redução empírica de 50% na dose do medicamento (AZA 1-1,5 mg/kg/dia ou 6-MP 0,75 mg/kg/dia). Os pacientes com ausência de atividade de TPMT ou os genótipos homozigotos de baixa atividade devem ser tratados apenas com muita cautela em doses muito baixas (aproximadamente 10% da dose padrão), e talvez nem sequer o sejam. Os clínicos devem esperar que o efeito clínico da AZA ou do 6-MP seja alcançado ao longo de aproximadamente 1-2 meses. A monitorização de medicamentos terapêuticos de rotina de 6-TGN em pacientes a serem tratados com AZA ou 6-MP não é necessária, mas pode ser considerada em ambientes seleccionados: pacientes suspeitos de não conformidade; pacientes que recebem alopurinol; pacientes com actividade TPMT intermédia ou baixa; e possivelmente pacientes que não estão a responder a doses padrão de medicamentos. Clínicos menos experientes que se sentem desconfortáveis ao prescrever as doses padrão completas de AZA ou 6-MP comprovadamente eficazes em ensaios clínicos podem ser tranquilizados pelo achado laboratorial de uma concentração “subterapêutica” de 6 tioguanina e subsequentemente serem convencidos a aumentar a dose do medicamento, semelhante à experiência relatada por Cuffari et al.