TEXTO
Um sinal de número (#) é usado com esta entrada devido à evidência de que o fenótipo resulta de um cromossoma 22q11.2 microduplicação envolvendo múltiplos genes.
A duplicação envolve a mesma região eliminada na síndrome de DiGeorge (DGS; 188400) e na síndrome velocardiofacial (VCFS; 192430).
Características clínicas
Edelmann et al. (1999) descreveram uma menina de 4 anos de idade com falha em desenvolver-se, hipotonia marcada, apnéia do sono e episódios semelhantes a convulsões na infância, que mais tarde mostraram atraso no desenvolvimento motor bruto com habilidades motoras fracas, insuficiência velofaríngea, e um atraso significativo nas habilidades lingüísticas. Suas características faciais eram levemente dismórficas, com a face estreita e fissuras palpebrais decrescentes. Audição e visão eram normais, não havendo anormalidades cardíacas detectáveis. A análise FISH identificou uma duplicação intersticial parcial do cromossomo 22q11, e a análise do haplótipo revelou que a mãe e a avó não afetadas, que tinham ambas um histórico de fissuras auriculares pré-auriculares, também eram portadoras da duplicação. A duplicação correspondeu à mesma região de 3-Mb que é eliminada em pacientes com síndrome DiGeorge/velocardiofacial. Edelmann et al. (1999) afirmaram que este foi o primeiro relato de uma duplicação intersticial da região 3-Mb em 22q11, excluindo outras partes do cromossomo 22.
Courtens et al. (2008) relataram 2 famílias não relacionadas com a microduplicação 22q11,2. Em 1 família, a probanda apresentava retardo psicomotor, problemas comportamentais, aumento de altura e peso e leves características dismórficas. Seu irmão e pai, que também tinham a microduplicação, tinham um fenótipo semelhante. Em contraste, 2 portadores de uma segunda família eram completamente normais com intelecto elevado, enquanto a probanda tinha dificuldades de aprendizagem leves e dismorfismo facial leve. Courtens et al. (2008) observaram que o delineamento de uma “síndrome” de microduplicação 22q11.2 pode ser devido a um viés de determinação quando se busca microdeleções dessa região, e sugeriram que a microduplicação 22q11.2 poderia ser ou um polimorfismo não patogênico ou uma síndrome com penetração reduzida.
Yu et al. (2008) estudaram 2 famílias com microduplicações 22q11,2. A primeira família teve 8 indivíduos em 3 gerações que carregaram uma duplicação de 3-Mb e apresentaram variação fenotípica intrafamiliar, incluindo defeito cardíaco, fenda submucosa, incapacidade intelectual, atraso na fala, problemas comportamentais e braquidactilia. Na segunda família, foi detectada uma duplicação de 1,5-Mb em um recém-nascido e sua mãe normal. O recém-nascido apresentou laringomalácia e estridor, e a ultrassonografia cranial mostrou pequenos cistos subependymais bilateralmente; não havia defeito cardíaco ou fissura palatina e radiografia de tórax, e a ultrassonografia renal era normal. A revisão aos 2 meses de idade mostrou crescimento e desenvolvimento normais.
Wentzel et al. (2008) relataram 2 famílias não relacionadas, segregando a duplicação do cromossomo 22q11,2. Em 1 família, a sonda de 3 anos mostrou atraso no desenvolvimento psicomotor com má aquisição da fala. As características dismórficas incluíram lábios cheios, pregas epicantais, ponte nasal plana, prognatismo, orelha helicoidal espessa, palato alto e hipotonia muscular. A análise de CGH de matriz e amplificação de sonda dependente de ligadura múltipla (MLPA) identificou uma duplicação de 2,09 a 3,06-Mb no cromossomo 22q11,21, que também foi detectada na mãe, na avó materna e no tio materno. Os parentes do probando não foram afetados, exceto por manifestações muito leves possíveis na mãe, que tinha fala nasal e dislexia. A probanda de 3 anos de idade da segunda família era mentalmente retardada, com atraso no desenvolvimento da linguagem. As características dismórficas incluíam microcefalia, cabeça quadrada com testa grande e proeminente, ligeiro hipertelorismo, ptose, dobras epicatais e nariz plano. Ele também tinha um palato alto, orelhas baixas com hélices espessas, expressões faciais desviantes, hipotonia muscular, e fala nasal. A análise do MPLA mostrou a mesma duplicação 22q11,21 como observada na primeira família. A duplicação também foi encontrada no pai do paciente, que tinha atraso mental/deficiência de aprendizagem limítrofe, e em um irmão mais novo que nasceu prematuro e morreu de hemorragia gastrointestinal aos 30 semanas de idade. Nenhum dos progenitores tinha malformações cardíacas. Wentzel et al. (2008) enfatizaram a variabilidade fenotípica intrafamiliar da síndrome da duplicação 22q11.2.
Citogenética
DiGeorge/velocardiofacial é um distúrbio comum resultante da microdeleção na banda 22q11.2 resultante do desalinhamento das repetições de baixa cópia (LCRs). Embora se espera que tanto a deleção como a duplicação ocorram em proporções iguais como eventos recíprocos causados por rearranjos mediados por LCR, muito poucas microduplicações foram identificadas. Ensenauer et al. (2003) identificaram 13 casos de microduplicação 22q11.2, principalmente por FISH interfásico, de 653 pacientes encaminhados para testes. O tamanho das duplicações, determinado pelas sondas FISH a partir de cromossomos artificiais bacterianos (BACs) e cromossomos artificiais P1 (PAC), varia de 3,4 Mb a 6 Mb, e os pontos de troca parecem envolver uma LCR. A análise molecular baseada em 15 repetições curtas em tandem confirmou o tamanho das duplicações e indicou que pelo menos 1 de 15 loci tinha triplicação.
Cotter et al. (2005) selecionaram 372 pacientes encaminhados para testes DGS/VCFS e identificaram 30 pacientes com deleção 22q11.2. Nenhum paciente foi identificado com a microduplicação 22q11.2 por FISH interfásico. Eles sugeriram que a triagem de uma população de pacientes mais diversificada, assim como de indivíduos normais, caracterizaria melhor a freqüência e o fenótipo da síndrome de microduplicação 22q11.2.
Brunet et al. (2006) estudaram 295 pacientes com manifestações amplamente variáveis associadas à DGS/VCFS e identificaram 12 pacientes que apresentavam uma deleção 22q11,2, mas nenhum paciente com microduplicação 22q11,2 foi identificado. Os autores sugeriram que este é um evento raro em pacientes com características DGS/VCFS.
Sahoo et al. (2011) analisaram 38.779 indivíduos encaminhados ao laboratório de diagnóstico para testes de microarranjo para a presença de variantes de número de cópias abrangendo 20 loci de susceptibilidade à esquizofrenia putativa. Eles também analisaram as indicações de estudo para indivíduos com variantes do número de cópias sobrepostas às encontradas em 6 indivíduos encaminhados para esquizofrenia. Após excluir maiores ganhos ou perdas que englobavam genes adicionais fora dos loci candidatos (por exemplo, ganhos/perdas de todo o braço), Sahoo et al. (2011) identificaram 1.113 indivíduos com variantes do número de cópias englobando loci de suscetibilidade à esquizofrenia e 37 indivíduos com variantes do número de cópias sobrepondo-se aos presentes nos 6 indivíduos encaminhados para a esquizofrenia. Destes, 1.035 tinham uma variante do número de cópias de 1 dos 6 loci recorrentes: 1q21,1 (612474, 612475), 15q11,2 (608636), 15q13,3 (612001), 16p11,2 (611913), 16p13,11 (610543, 613458), e 22q11,2 (192430). As indicações de estudo para esses 1.150 indivíduos foram diversas e incluíram atraso no desenvolvimento, deficiência intelectual, espectro do autismo e múltiplas anomalias congênitas. Sahoo et al. (2011) identificaram a microduplicação 22q11,2 em 94 indivíduos; 10 foram de novo, 21 herdados maternalmente, 12 herdados paternalmente e 51 de herança desconhecida. A idade média ao diagnóstico foi de 9,2 anos, com faixa etária de 0,8 a 43,3 anos, e as indicações para o estudo incluíram múltiplas anomalias congênitas, defeito cardíaco congênito, insucesso no desenvolvimento, autismo, hipocalcemia, transtorno convulsivo, polidactilia pós-positiva e pés tortos. Esta duplicação foi observada em 63 dos 23.250 casos encaminhados ao seu laboratório para uma freqüência de 0,27% e não em 5.674 controles, para um valor de p inferior a 0,001 (ver Itsara et al., 2009). Sahoo et al. (2011) concluíram que os resultados de seu estudo, a maior análise genótipo-primeira de loci de suscetibilidade à esquizofrenia daquela época, sugeriam que os efeitos fenotípicos das variantes do número de cópias associadas à esquizofrenia são pleiotrópicos e implicam na existência de vias biológicas compartilhadas entre múltiplas condições neurodevelopmentais.
Modelo Animal
Suzuki et al. (2009) determinaram o impacto no desenvolvimento da superexpressão de um segmento de aproximadamente 190kb do cromossomo humano 22q11.2, que inclui os genes TXNRD2 (606448), COMT (116790), e ARVCF (602269), sobre comportamentos em ratos transgênicos do cromossomo artificial bacteriano (BAC). Ratos transgênicos BAC e do tipo selvagem foram testados quanto às suas capacidades cognitivas, comportamentos relacionados a afeto e estresse, e atividade motora aos 1 e 2 meses de idade. Os ratos transgênicos BAC se aproximaram de uma meta recompensada mais rapidamente (ou seja, aprendizagem por incentivos), mas foram prejudicados na alternância retardada e recompensada durante o desenvolvimento. Em contraste, os ratos transgênicos BAC e do tipo selvagem eram indistinguíveis na alternância recompensada sem atrasos, alternância espontânea, inibição de pulsos, interação social, ansiedade, comportamentos relacionados ao estresse e medo, e atividade motora. Comparados com ratos do tipo selvagem, os ratos transgênicos BAC tinham um nível 2 vezes maior de atividade COMT no córtex pré-frontal, no striatum e no hipocampo. Suzuki et al. (2009) sugeriram que a superexpressão desse segmento 22q11.2 pode aumentar a aprendizagem por incentivo e prejudicar a manutenção prolongada da memória de trabalho, mas não tem nenhum efeito aparente sobre a memória de trabalho per se, comportamentos relacionados a afeto e estresse, ou capacidade motora. Números elevados de cópias deste 22q11.2 segmentos podem contribuir para um conjunto altamente selectivo de fenótipos na aprendizagem e cognição durante o desenvolvimento.