Envenenamento por Paracetamol

Sinónimos: Envenenamento por acetaminofeno

Contexto

Paracetamol está amplamente disponível e existe desde os anos 50. É amplamente prescrito e barato para comprar no balcão, tornando-o um medicamento comum tomado em overdose. É um analgésico muito útil (sozinho ou em combinação) e também é um antipirético. É normalmente encontrado como um comprimido de 500 mg mas é frequentemente combinado com outros ingredientes activos em várias preparações.

No Reino Unido é um dos agentes mais comuns de auto-mutilação intencional. Na Inglaterra e no País de Gales, houve 219 mortes por envenenamento por paracetamol e seus compostos em 2016. Isto representa um aumento de 11% em relação ao ano anterior. Em um estudo do GP inglês, ele se apresentou como o agente mais comum de automutilação entre crianças de 10 a 24 anos de idade. O envenenamento por paracetamol é a causa mais comum de insuficiência hepática aguda (ALF).

Para reduzir a incidência de overdose de paracetamol, foi aprovada legislação no Reino Unido em 1998 para limitar o número de comprimidos que podiam ser comprados numa única compra: 16 comprimidos no momento (até 32 comprimidos em farmácias). Além disso, o paracetamol foi fornecido em embalagens blisteres, fazendo com que a obtenção dos comprimidos reais demorasse mais tempo.

Limitar o tamanho das embalagens reduziu o tamanho das overdoses e o número de mortes e transplantes hepáticos na Inglaterra e no País de Gales, mas não na Escócia. Alguns autores, no entanto, têm contestado o declínio.

É importante lembrar que, quando usado a nível terapêutico, o paracetamol é geralmente seguro e eficaz. No entanto, sabe-se que a toma de >100mg/kg ou >4 g por dia durante alguns dias resulta em hepatotoxicidade.

A overdose de paracetamol pode ocorrer intencional e acidentalmente – esta última devido ao elevado número de produtos combinados disponíveis ao balcão. Há também casos frequentes de envenenamento acidental em crianças.

Toxicidade

Paraceetamol pode causar efeitos adversos graves ou fatais a cerca de 150 mg/kg para muitos adultos. Existe uma variabilidade considerável entre os pacientes, que depende da idade, saúde e substâncias tomadas com o paracetamol.

O nível é mais elevado para crianças pequenas.

Há um argumento teórico para o aumento do risco com indução enzimática ou baixas reservas de glutationa. Há relatos de casos de pessoas com alcoolismo crônico tomando overdoses relativamente pequenas ou mesmo doses terapêuticas de paracetamol que desenvolvem insuficiência hepática. Entretanto, o exame atento desses relatos de casos mostra algumas inconsistências e sugere que não está claro que todos eles forneçam qualquer evidência substancial que sustente a hipótese. Uma revisão da literatura concluiu que havia poucas evidências clínicas de boa qualidade que sugerissem que qualquer grupo de pessoas estava em maior risco de lesão hepática do que outros.

Patofisiologia

Após a ingestão oral, o paracetamol é bem absorvido do estômago e do intestino delgado. Atinge um pico de concentração plasmática em uma hora, mas este pode ser de 30 minutos se tomado na forma líquida ou rapidamente absorvido. É principalmente inativado pelo fígado por conjugação levando a dois metabólitos; glucuronida ou sulfato. É então renalmente excretado pela urina.

• Quando tomado em overdose a conjugação hepática torna-se inundada, causando o paracetamol a ser metabolizado por um caminho alternativo.
• Isso resulta em um metabolito tóxico, N-acetil-p-benzoquinona imina (NAPQI), que por sua vez é inativado pelo glutatião, prevenindo rapidamente qualquer dano.
• Quando as reservas de glutatião se esgotam a menos de aproximadamente 30%, o NAPQI reage com aspectos nucleofílicos da célula, levando à necrose. A necrose ocorre no fígado e nos túbulos renais.

Pensa-se que a toxicidade esteja aumentada em pacientes com indução do sistema P450 através de drogas como rifampicina, fenobarbital, fenitoína, carbamazepina e álcool. Isto pode ocorrer em pacientes com baixas reservas de glutationa, como um produto de:

• Variação genética.
• HIV-positivo.
• Malnutrição.
• Alcool ou outra doença hepática.

No entanto, trabalhos recentes têm levantado dúvidas sobre se a indução do sistema P450 tem algum efeito sobre a toxicidade do paracetamol.

Pacientes pediátricos (menores de 5 anos) parecem se sair melhor após o envenenamento por paracetamol, talvez devido a uma maior capacidade de conjugação com sulfato, maior desintoxicação do NAPQI ou maiores reservas de glutationa. No entanto, não se deve assumir que o tratamento em crianças deve ser diferente do tratamento em adultos, uma vez que nenhum estudo controlado apoiou qualquer terapia pediátrica alternativa.

Características clínicas

• Em geral, os pacientes são assintomáticos durante as primeiras 24 horas ou têm sintomas abdominais inespecíficos (como náuseas e vómitos).
• Necrose hepática começa a desenvolver-se após 24 horas (transaminases elevadas, dor no quadrante superior direito e icterícia) e pode progredir para insuficiência hepática aguda.
• Patientes também podem desenvolver:
  • Encefalopatia.
  • Oligúria.
  • Hipoglicemia.
  • Insuficiência renal – geralmente ocorre por volta do terceiro dia.
  • Acidose láctica.

Avaliação

História

• Número de comprimidos, formulação, quaisquer comprimidos concomitantes (incluir remédios fitoterápicos como substâncias, como a erva de São João – um indutor enzimático).
• Tempo de overdose.
• Risco de suicídio – foi uma nota deixada?
• Nenhum álcool tomado. A ingestão aguda de álcool pode inibir as enzimas hepáticas e pode reduzir a produção da toxina NAPQI, enquanto o alcoolismo crônico pode aumentá-la (embora a base de evidências que suportam essas preocupações seja teórica e não baseada na experiência).

Examinação

• Usualmente há muito pouco a encontrar, até que o paciente desenvolva ALF.
• Se a ALF se desenvolver, podem ser observados: icterícia, retalho hepático, encefalopatia e hepatomegalia tenra.

Investigações

• Nível de paracetamol: tomar nível de paracetamol quatro horas após a dobra, ou assim que o paciente chegar se:
• Tempo de overdose é superior a quatro horas.
• Sobredosagem escalonada (em overdoses escalonadas, o nível não é interpretável excepto para confirmar a ingestão).
• U&E, creatinina – para procurar insuficiência renal e ter uma linha de base.
• LFTs: pode ser normal se o paciente apresentar precocemente, mas pode aumentar para ALT >1000 UI/L. Este é o nível enzimático tomado para indicar hepatotoxicidade.
• Glucose: hipoglicemia é comum em necrose hepática – a glicemia capilar deve ser verificada de hora em hora.
• Tela de coagulação: o tempo de protrombina é o melhor indicador da gravidade da insuficiência hepática e a INR deve ser verificada 12 horas.
• Gás sanguíneo arterial; a acidose pode ocorrer em um estágio muito precoce, mesmo quando o paciente está assintomático. É observada em até 10% dos pacientes com ALF.
• Níveis de FBC e salicilato não são rotineiramente necessários.

Estudos em andamento estão examinando o uso de biomarcadores de toxicidade para fazer uma previsão mais precisa sobre a overdose de paracetamol, para superar a dependência de informações sobre o tempo desde a ingestão e a dose inicial (que muitas vezes é obtida do paciente ou de terceiros e pode ser altamente imprecisa).

Gestão

A gestão imediata de uma pessoa que tenha tomado uma dose potencialmente tóxica de uma substância na hora anterior, é coberta no artigo separado Intoxicação Aguda – Medidas Gerais.

A Agência Reguladora de Medicamentos e Produtos de Saúde (MHRA) alterou as orientações sobre a gestão da overdose de paracetamol em Setembro de 2012. Estas são muito simplificadas e incluem um nomograma de linha única atualizado.

Deve-se notar que este nomograma é ultra-conservador e que há falta de consenso internacional sobre o manejo da overdose de paracetamol.

Todos os pacientes que têm um nível de paracetamol plasmático cronometrado traçado sobre ou acima da linha traçada entre 100 mg/L às 4 horas e 15 mg/L às 15 horas após a ingestão, devem receber acetilcisteína. Isto independentemente de quaisquer fatores de risco que possam ter para hepatotoxicidade.

Se houver qualquer dúvida sobre o momento da ingestão (incluindo uma overdose escalonada durante uma hora ou mais), a acetilcisteína deve ser administrada sem demora. Não há necessidade de consultar o nomograma de tratamento.

Envenenamento por paracetamol ligado ao paracetamol de liberação modificada, paracetamol intravenoso, doses maciças de paracetamol (>1 g/kg) e overdose múltipla de drogas devem ser discutidas com um especialista em toxicologia sempre que possível.

Refer para UTI se houver insuficiência hepática fulminante – aqueles tratados com N-acetilcisteína (NAC) para a equipe médica e todos os para-suicidas para a equipe psiquiátrica.

Tratamento com N-acetilcisteína

NAC acredita-se que funcione por uma série de mecanismos de proteção. Atua como precursor do glutationa, promovendo a conjugação normal de qualquer paracetamol remanescente, e também fornece tióis que funcionam como antioxidantes. É praticamente 100% eficaz na prevenção de danos hepáticos quando administrado dentro de oito horas após a sua ingestão. Após oito horas, a eficácia diminui drasticamente.

Três infusões intravenosas consecutivas devem ser administradas, como se segue:

Não há agora contra-indicações específicas para o uso de acetilcisteína. Mesmo que haja uma reação previamente relatada, os benefícios do tratamento superam os riscos.

Tabelas de dosagem específicas relacionadas ao peso estão disponíveis para orientar o profissional de saúde. As crianças recebem as mesmas doses e tratamento que os adultos, mas com uma quantidade reduzida de líquido intravenoso, pois a sobrecarga de líquido é um risco potencial.

Um curso de tratamento completo compreende três doses consecutivas, administradas sequencialmente, sem interrupção entre infusões.

O tratamento geralmente continua durante a duração uma vez iniciado o CNA, independentemente de qualquer nível plasmático. Isto normalmente leva 24 horas. O CNA pode ser interrompido se iniciado antes de um nível adequado de paracetamol ser feito, se o nível estiver abaixo da linha de tratamento (quando o nomograma é válido) e o paciente tiver LFT normal e estiver assintomático. O CNA é normalmente continuado se os exames de sangue ainda estiverem significativamente anormais após o primeiro curso. A dose depende de protocolos locais, mas muitas vezes está no ritmo da terceira (última dose dada) bolsa.

Principal para a alta é sensato verificar novamente o INR, testes renais e a FMT. Os pacientes devem ser aconselhados a retornar se o vômito ocorrer após a alta.

Apresentação tardia

O tratamento de pacientes que apresentam mais de 24 horas após a ingestão é controverso. O tratamento é detalhado no Toxbase® e é semelhante à apresentação entre 8 e 24 horas após a overdose.

• Medir INR, creatinina, ALT e equilíbrio ácido/base venosa do sangue ou bicarbonato.
• Se algum destes for anormal discuta com o Centro Nacional de Informação sobre Venenos mais próximo (0870 600 6266).

NB: a concentração de paracetamol no plasma >24 horas após uma overdose é provável que esteja abaixo do limite de detecção, mesmo após uma overdose substancial. Uma concentração mensurável de paracetamol mais de 24 horas após a ingestão indica uma overdose muito grande, ou sugere um erro na hora da ingestão, ou uma overdose escalonada. Um curso completo de terapia antidotal deve normalmente ser dado a pacientes em que o paracetamol é detectado.

Paracetamol overdose durante a gravidez

Paracetamol é o medicamento mais comum tomado em overdose durante a gravidez. Os metabolitos tóxicos resultantes podem atravessar a placenta e conduzir a necrose hepatocelular das células do fígado materno e fetal.

NAC pode ligar os metabolitos tóxicos na circulação materna e fetal ao atravessar a placenta. A CNA parece ser segura durante a gravidez e portanto deve ser administrada.

Critérios para encaminhamento a uma unidade especializada

• Encefalopatia ou pressão intracraniana elevada (PIC). Sinais de edema do SNC incluem PA >160/90 mm Hg (sustentado) ou aumentos breves (sistólico >200 mm Hg), bradicardia, postura descerebrateada, espasmos extensores e más respostas das pupilas. O monitoramento de ICP pode ajudar.
• INR >2.0 em ou antes de 48 horas ou >3.5 em ou antes de 72 horas (assim medir INR a cada 12 horas). A elevação do pico ocorre em torno de 72-96 horas. Os LFTs não são bons marcadores de morte hepática.
• Impotência renal (creatinina >200 μmol/L). Monitorar o fluxo urinário e U&E diário e creatinina sérica (usar hemodiálise se >400 μmol/L).
• Sangue pH <7.3 (acidose láctica resulta em hipoxia tecidual).
• Pressão sistólica <80 mm Hg apesar da reanimação adequada do líquido.
• Hipoglicemia.
• Acidose Metabólica (pH <7,3 ou bicarbonato <18 mmol/L).

Prognóstico

A mortalidade por insuficiência hepática grave é <5% com bons cuidados de suporte.

Embora o transplante hepático tenha apenas uma aplicação limitada, os pacientes devem ser identificados o mais cedo possível, de preferência no segundo dia. Dados atuais indicam um mau prognóstico se:

• Um pH arterial <7,30 (concentração de íons hidrogênio >50 nmol/L) no ou após o segundo dia após uma overdose (encontrada em ~70% dos casos com mau prognóstico).
• Uma combinação de um tempo de protrombina superior a 100 segundos (INR >6.5), creatinina plasmática >300 μmol/L e encefalopatia hepática de grau 3 ou 4 (apenas 17% de sobrevida).
• Um aumento no tempo de protrombina entre o terceiro e o quarto dia após uma overdose.

O transplante hepático está provavelmente contra-indicado em pacientes com hipotensão grave, edema cerebral grave e infecção grave.