Codeletion of Chromosome Arms 1p & 19q
A perda combinada de uma cópia dos braços cromossómicos 1p e 19q ocorre na maioria dos oligodendrogliomas e oligodendrogliomas anaplásicos, bem como num número importante de oligoastrocitomas e oligoastrocitomas anaplásticos. É a consequência de uma translocação desequilibrada do braço inteiro entre os cromossomos 19 e 1 com a perda do cromossoma derivado t(1p;19q). Esta assinatura é um forte fator prognóstico e também um fator preditivo de resposta à quimioterapia bem como à radioterapia.
A codificação dos cromossomos 1p e 19q é um evento genético precoce na tumorigenese oligodendroglial. Seu impacto preditivo foi primeiramente relatado por Cairncross et al., demonstrando que a codeleção foi um forte preditor de resposta ao regime de procarbazina, lomustina e vincristina (PCV) e maior sobrevida livre de progressão em oligodendrogliomas anaplásicos. A codeleção 1p/19q também demonstrou ser preditiva de um melhor resultado em pacientes com tumores oligodendróglios tratados com radioterapia. Tanto em oligodendroliomas de baixo grau quanto em oligodendroliomas anaplásicos, a codeleção 1p/19q é preditiva de maior sobrevida livre de progressão e sobrevida geral após quimioterapia, radioterapia ou ambos. A sobrevida média é de 12-15 anos nos oligodendrogliomas de baixo grau e mais de 7 anos nos oligodendrogliomas anaplásicos com codeletion 1p/19q, contra 5-8 anos e 2-3 anos, respectivamente, na ausência do grau I. Se a perda de 1p/19q é preditiva para a eficácia da terapia ou apenas indica uma história natural diferente ainda não está clara e os dados disponíveis são contraditórios: por um lado Weller et al. não encontraram diferença de resultado de acordo com o status 1p/19q em pacientes com tumores oligodendrogliomas de grau II e III que não receberam radioterapia e quimioterapia. Por outro lado, Ricard et al. mostraram que a taxa de crescimento é significativamente mais lenta em tumores de grau 1p/19q codeletion versus tumores não codeletion grade II.
O codeletion 1p/19q é mutuamente exclusivo com a mutação TP53 e amplificação EGFR, frequentemente associada à metilação do promotor MGMT, e sempre associada a uma mutação IDH1 ou IDH2 (ver mais adiante). A hipermetrotilação do promotor MGMT é significativamente mais frequente e a percentagem de sítios de CpG metilada foi significativamente mais elevada em tumores de codeletion 1p/19q em comparação com tumores de 1p e/ou 19q intactos. A alta frequência da metilação do promotor de MGMT nos gliomas de codeleção 1p/19q pode explicar parcialmente a sua quimiossensibilidade. A expressão do gene Microarray demonstrou que os gliomas de codeleção 1p/19q têm um perfil proneural de expressão gênica, o que tem sido associado com um bom prognóstico em gliomas de alto grau. Um dos genes proneuriculares mais diferentes foi o INA, que codifica α-internexin (INA), uma proteína que interage com o neurofilme. Na tentativa de identificar um marcador simples e confiável de codeletion 1p/19q em gliomas, avaliamos a expressão do INA por imunohistoquímica em uma série de 122 gliomas. Nos tumores oligodendrógicos, a expressão do INA é um marcador substituto da codeleção 1p/19q com uma especificidade de 86%, uma sensibilidade de 96%, um valor preditivo positivo de 76% e um valor preditivo negativo de 98%. Nos gliomas de grau III, semelhante à codeleção 1p/19q, a expressão positiva do INA foi correlacionada com melhor sobrevida sem progressão (52,6 vs 8,7 meses) e sobrevida global (121,1 vs 31,4 meses).
Por ser um forte fator prognóstico tanto em oligodendroliomas de baixo grau quanto em oligodendroliomas anaplásicos, e é preditivo de resposta tanto à quimioterapia quanto à radioterapia, a codeleção 1p/19q é atualmente usada como critério de seleção (por exemplo a Organização Europeia de Investigação e Tratamento do Cancro 26053-22054 e os ensaios do North Central Cancer Treatment Group N0577 em gliomas anaplásicos) ou critério de estratificação (por exemplo, os ensaios EORTC 22033-26033 e o ECOG E3F05 em gliomas de baixo grau) em ensaios clínicos em curso.