As AAA+ ATPases são enzimas que contêm um domínio P loop NTPase, e funcionam como chaperones moleculares, subunidades ATPase de proteases, helicases ou ATPases estimuladas por ácido nucléico. Todas as sequências e estruturas disponíveis dos domínios de proteínas AAA+ foram comparadas com o objectivo de identificar a sequência definitiva e características estruturais destes domínios e inferir os principais eventos na sua evolução. Uma classificação evolutiva da classe AAA+ foi desenvolvida utilizando métodos filogenéticos padrão, análise de sequências partilhadas e assinaturas estruturais, e agrupamento baseado em similaridades. Esta análise resultou na identificação de 26 grandes famílias dentro da classe AAA+ ATPase. Também descrevemos a posição das AAA+ ATPases em relação às classes RecA/F1, superfamílias de helicópteros I/II, PilT, e ABC das classes P-loop NTPases. A classe AAA+ parece ter sido submetida a uma radiação precoce no clamp-loader, DnaA/Orc/Cdc6, AAA clássico, e “pré-sensor 1 beta-hairpin” (PS1BH) clades. Dentro do clade PS1BH, as quelatases, MoxR, YifB, McrB, Dynein-midasin, NtrC e MCMs formam um conjunto monofilético definido por uma inserção distinta em hélice-2 do núcleo ATPase conservado, e segmento helicoidal adicional entre o domínio ATPase do núcleo e o feixe alfa-helical terminal C. Pelo menos 6 proteínas AAA+ distintas, que representam os diferentes clades principais, são rastreáveis até o último ancestral comum universal (LUCA) da vida celular existente. Adicionalmente, as superfamílias III helicases, que pertencem ao conjunto PS1BH, provavelmente estavam presentes nesta fase em réplicas “egoístas” semelhantes a vírus. A próxima grande radiação, na base dos dois reinos procarióticos, bactérias e arquebactérias, deu origem a várias acompanhantes distintas, subunidades ATPase de proteases, hélicas de DNA, e fatores de transcrição. A terceira grande radiação, no início da evolução eucariótica, contribuiu para a origem de várias adaptações específicas da eucariose relacionadas às funções nucleares e citoesqueléticas. As novas relações e domínios anteriormente não detectados aqui relatados podem fornecer novas pistas para investigar a biologia das AAA+ ATPases.