Abstract
Aplicação da 12-O-tetradecano-bol-13-acetate (TPA) à pele do rato resulta numa grande e rápida indução de decarboxilase epidérmica da ornitina (ODC); EC 4.1.1.17), uma mudança fenotípica proposta como essencial para a promoção do tumor de pele. A indução da atividade do ODC pela TPA foi inibida pelo tratamento prévio da pele com inibidores da síntese da prostaglandina na ordem, indometacina > naproxeno > ácido flufenâmico > ácido acetilsalicílico. Em contraste, a dexametasona, um antiinflamatório esteroidal, foi ineficaz na dose de 280 nmol.
O efeito inibitório da indometacina na indução de ODC foi encontrado como específico. A dose de 280 nmol de indometacina que inibiu em 80% a indução da atividade do ODC não inibiu a indução pela TPA da S-adenosilmetionina descarboxilase e adenosina cíclica 3′:5′ atividades de monofosfato fosfodiesterase (EC 3.1.4.17). Além disso, o tratamento com indometacina não afetou nem a proteína epidérmica normal nem a síntese de DNA.
A inibição pelos inibidores da síntese de prostaglandina da indução da atividade da ODC pela TPA foi completamente superada pela aplicação simultânea de cerca de 25 a 100 nmol de prostaglandinas E1, E2, D2, ou o análogo de 6,9-tio da prostaglandina I2 com TPA. Em contraste, as prostaglandinas F1α e F2α, 6-keto-prostaglandina F1α, ou ácido araquidônico em doses de até 100 nmol, foram ineficazes. A aplicação de 17 nmol de TPA levou a um aumento de cerca de 3 vezes nos níveis epidérmicos de prostaglandinas E e F, e esse aumento foi bloqueado pelo pré-tratamento com 280 nmol de indometacina.
Aplicação de 280 nmol de indometacina antes de cada tratamento de TPA inibiu significativamente a formação de papilomas cutâneos. A prostaglandina E2 por si só não poderia induzir a atividade do TPA epidérmico nem promover tumores cutâneos em uma experiência de iniciação/promoção. Entretanto, foi observada a potencialização da atividade do TPA induzida pela prostaglandina E2.
Os achados de que a aplicação de indometacina antes do tratamento com TPA inibe o acúmulo de prostaglandinas, a indução da atividade da ODC e a formação de papilomas cutâneos sugerem que (a) as prostaglandinas E1, E2, D2 e I2 podem desempenhar um papel na indução da atividade da ODC pela TPA e que (b) a atividade da ODC induzida pela TPA pode ser um componente importante do mecanismo de promoção do tumor cutâneo.