PRECAUÇÕES
Geral
Fluorouracil é uma droga altamente tóxica com uma estreita margem de segurança. Portanto, os pacientes devem ser cuidadosamente supervisionados, pois é improvável que a resposta terapêutica ocorra sem alguma evidência de toxicidade. Toxicidade hematológica severa, hemorragia gastrointestinal e até morte podem resultar do uso de offluorouracil, apesar da seleção meticulosa dos pacientes e do ajuste cuidadoso da dosagem. Embora a toxicidade severa seja mais provável em pacientes de baixo risco, mortes podem ser encontradas ocasionalmente mesmo em pacientes em relativamente boas condições.
A terapia deve ser interrompida imediatamente sempre que um dos seguintes sinais de toxicidade aparecer:
- Estomatite ou esofagofaringite, ao primeiro sinal visível.
- Leucopenia (leucócitos com menos de 3500 anos) ou uma queda rápida do glóbulo branco.
- Vómitos, intratáveis.
- Diarreia, movimentos intestinais frequentes ou fezes aquosas.
- Ulceração gastrintestinal e hemorragia.
- Trombocitopenia (plaquetas com menos de 100.000).
- Hemorragia de qualquer local.
A administração de 5-fluorouracil tem sido associada com a ocorrência de síndrome palmar-plantar-rodisestesia, também conhecida como síndrome mão-pé. Esta síndrome tem sido caracterizada como uma sensação de formigamento das mãos e dos pés que pode progredir nos próximos dias ao segurar objectos ou ao andar. As palmas das mãos e as plantas dos pés tornam-se simetricamente inchadas eerythematous com ternura das falanges distais, possivelmente acompanhadas de descamação. A interrupção da terapia é seguida de resolução gradual durante 5 a 7 dias. Embora a piridoxina tenha sido relatada para amenizar a síndrome eritrodisestesia palmar-plantar, sua segurança e efetividade não foram estabelecidas.
Testes Laboratoriais
Notas de sangue branco com diferencial são recomendadas antes de cada dose.
Carcinogênese, mutagênese, deficiência de fertilidade
Carcinogênese
Não foram realizados estudos a longo prazo em animais para avaliar o potencial carcinogênico do fluorouracil. Entretanto, não houve evidência de carcinogenicidade em pequenos grupos de ratos dados fluorouracil oralmente nas doses de 0,01, 0,3, 1 ou 3 mg por rato 5 dias por semana durante 52 semanas, seguido por um período de observação de asix meses. Também, em outros estudos, 33 mg/kg de fluorouracil foi administrado por via oral a ratos machos uma vez por semana durante 52 semanas, seguido por observação durante o resto de sua vida, sem evidência de carcinogenicidade. Ratos fêmeas receberam 1 mg de fluorouracilintravenosa uma vez por semana por 16 semanas sem efeito na incidência de adenomas pulmonares. Com base nos dados disponíveis, nenhuma avaliação pode ser feita do risco carcinogênico do fluorouracil para humanos.
Mutagênese
Transformação oncogênica de fibroblastos de embrião de camundongo foi induzida in vitro pelo fluorouracil, mas a relação entre oncogenicidade e mutagenicidade não é clara. O fluorouracil mostrou-se mutagênico para várias cepas de Salmonella typhimurium, incluindo TA 1535, TA 1537 e TA 1538, e para Saccharomyces cerevisiae, embora nenhuma evidência de mutagenicidade tenha sido encontrada com as cepas de Salmonellatyphimurium TA 92, TA 98 e TA 100. Além disso, foi observado um efeito positivo no teste de themicronucleus em células da medula óssea de camundongos e fluorouracil em concentrações muito altas – quebras cromossômicas em fibroblastos de hamster in vitro.
Impairment Of Fertility
Fluorouracil não foi adequadamente estudado em animais para permitir uma avaliação de seus efeitos sobre a fertilidade e desempenho reprodutivo geral. Entretanto, doses de 125 ou 250 mg/kg, administradas por via intraperitoneal, têm demonstrado induzir aberrações cromossômicas e alterações na organização cromossômica da espermatogonia em ratos. A diferenciação espermatogonial também foi inibida pelo fluorouracil, resultando em infertilidade transitória. Entretanto, em estudos com uma linhagem de camundongos sensível à indução de anormalidades na cabeça do espermatozóide após exposição a uma série de mutagênios químicos e carcinógenos, o fluorouracil não produziu nenhuma anormalidade em doses orais de até 80 mg/kg/dia. Em ratos fêmeas,fluorouracil, administrado intraperitonealmente em doses semanais de 25 ou 50 mg/kg por 3 semanas durante as fases pré-ovulatórias de oogênese, reduziu significativamente a incidência de acasalamentos férteis, retardou o desenvolvimento de embriões pré e pós-implantação, aumentou a incidência de letalidade pré-implantação e induziu anomalias cromossômicas nesses embriões. Em um estudo limitado em coelhos, uma única dose de 25 mg/kgdose de fluorouracil ou 5 doses diárias de 5 mg/kg não teve efeito sobre a ovulação, pareceu não afetivar a ovulação e teve apenas um efeito limitado na produção de destruição de zigoto. Compostos como o asfluorouracil, que interferem com o DNA, RNA e síntese de proteínas, podem ter efeitos adversos na gametogênese.
Pregnância
Categoria de gravidez D.
Veja ADVERTÊNCIAS.
Efeitos nãoteratogênicos
Fluorouracil não foi estudado em animais por seus efeitos no desenvolvimento peri- e pós-natal. No entanto, foi demonstrado que o fluorouracil atravessa a placenta e entra em circulação fetal no rato. Inmonkeys, doses maternas superiores a 40 mg/kg resultaram em aborto de todos os embriões expostos ao fluorouracil. Compostos que inibem a síntese de DNA, RNA e proteínas podem ter efeitos adversos no desenvolvimento peri- e pós-natal.
Nursing Mothers
Não se sabe se o fluorouracil é excretado no leite humano. Como o fluorouracil inibe a síntese de DNA, RNA e proteínas, as mães não devem amamentar enquanto recebem este medicamento.
Uso pediátrico
Segurança e eficácia em crianças não foram estabelecidas.