Discussão
Comparações em 17 cidades dos EUA mostram que o primeiro pico com excesso de P&I taxas de mortalidade durante a onda de queda da pandemia de influenza de 1918 foi ≈50% menor em cidades que implementaram múltiplas IPNs para controlar a disseminação precoce da doença em suas epidemias do que em cidades que fizeram tais intervenções tardiamente ou não fizeram nada. Este achado sugere que tais intervenções podem ser capazes de reduzir significativamente a taxa de transmissão da doença enquanto permanecerem em vigor.
Se as IPNs fossem mantidas indefinidamente uma vez implantadas, seria de se esperar que intervenções precoces fossem associadas a uma redução tanto do pico de incidência (e, portanto, do pico da taxa de mortalidade) como também da incidência acumulada ou da taxa acumulada de excesso de mortalidade. No entanto, as IPNs usadas em 1918 não duraram indefinidamente; pelo contrário, a maioria das IPNs nas cidades do estudo parecem ter sido relaxadas em 2-8 semanas, enquanto as oportunidades de reintrodução e transmissão do vírus pandêmico se estenderam por muitos meses. Se as IPNs altamente eficazes forem postas em prática no início da epidemia, e estas resultarem numa epidemia menor, então uma grande proporção da população permanecerá susceptível à nova propagação do vírus assim que as intervenções forem relaxadas. Na ausência de um método eficaz de indução de imunidade na população não infectada (ou seja, uma vacina bem adaptada), uma tal epidemia terá provavelmente duas fases, com a primeira fase a ser mitigada pelas IPNs e a segunda a começar após o relaxamento das IPNs. Em nossa revisão de 17 cidades, observamos que as cidades que implementaram as NPIs mais cedo tiveram taxas mais baixas de pico de mortalidade durante a primeira onda e estavam em maior risco de uma segunda grande onda. Essas cidades também tenderam a experimentar sua segunda onda após um intervalo de tempo mais curto. Como descrito acima, nenhuma cidade em nossa análise experimentou uma segunda onda enquanto sua bateria principal de IPNs estava no lugar, e a segunda onda só ocorreu após o relaxamento das IPNs.
Uma epidemia mitigada de duas fases pode resultar em uma carga cumulativa de morbidade e mortalidade menor do que a observada em uma única epidemia não controlada, devido à redução do excesso de epidemia (7⇓-9). Contudo, a relação entre o tempo de manutenção transitória das IPNs e os resultados finais será complicada e não necessariamente monotónica (10). Como o nosso objectivo era avaliar as evidências de um efeito das IPNs na transmissão, em vez de avaliar se as IPNs específicas em 1918 foram mantidas o tempo suficiente para evitar a propagação da epidemia por completo, definimos a priori as taxas máximas de mortalidade como a principal medida de resultados. Consistente com estas expectativas, a relação entre o tempo de intervenção e as taxas máximas de mortalidade foi mais forte e estatisticamente mais convincente do que com as taxas totais de mortalidade em 1918.
A limitação mais importante do nosso estudo é que usamos as taxas semanais de excesso de mortalidade observadas como uma proxy para as taxas semanais de morbidade da comunidade, que não estão disponíveis para o período do estudo. Acreditamos que as taxas de excesso de mortalidade não transformadas são o registro mais confiável (e menos assumido) dos efeitos da pandemia, mas é importante notar que as proporções de casos fatais (CFP) em 1918 parecem ter variado entre populações, provavelmente como resultado de diferentes níveis de saúde pública geral, e é possível que tenham variado entre cidades dos Estados Unidos por razões similares. Os padrões variáveis de colonização bacteriana ou outros fatores não identificados também poderiam ter contribuído para a variação da PCP. As diferenças na PCP entre as cidades poderiam introduzir um erro sistemático em nossos resultados (porque levariam a um maior número de mortes totais em um determinado estágio da epidemia, e a picos mais altos, no mesmo subconjunto de cidades). Nosso uso de uma taxa de mortalidade máxima normalizada foi concebido para evitar este erro. Se nossos resultados fossem artefatos de variação de cidade para cidade na PCP, então as associações encontradas deveriam se tornar mais fracas após esta normalização; de fato, cada uma das associações mais fortes foi pelo menos comparativamente forte após a normalização (Tabela 2, Pico Normalizado), sugerindo que a variação na PCP não criou as associações que encontramos.
Mais geralmente, uma explicação possível para nossos achados é que as epidemias inerentemente pequenas (i.e, epidemias com curvas de mortalidade global mais planas e menores, devido à variação na PCP ou em outros fatores não considerados em nossa análise) poderiam parecer associadas a intervenções anteriores como um artefato de como definimos “precoce”. Se este fosse o caso, porém, mesmo IPNs ineficazes, considerados individualmente, deveriam se correlacionar com taxas de mortalidade máxima mais baixas. De facto, as IPN que parecem menos susceptíveis de bloquear directamente a transmissão (por exemplo, fazer da gripe uma doença notificável, fechar salões de dança e proibições de funerais públicos) não tinham tal associação. O fato de várias intervenções individuais não estarem associadas a picos mais baixos sugere que este artefato estatístico não está presente.
Autores anteriores notaram que epidemias que começaram mais tarde tendiam a ser mais brandas e especularam que isto poderia ser devido à atenuação do vírus causador (3). Embora a atenuação viral possa explicar as mudanças na PCP ao longo do período da pandemia (que se prolongou até aproximadamente Março de 1920), este mecanismo parece ser uma explicação improvável para a surpreendente variabilidade dos resultados durante a onda de queda de 1918, dada a marcada transmissibilidade do vírus letal e os curtos intervalos entre o início das epidemias em diferentes cidades. Uma explicação potencialmente mais plausível é que a saúde pública e as autoridades políticas das cidades que foram atingidas mais tarde responderam de forma mais rápida e agressiva porque tinham várias semanas de aviso prévio da gravidade da pandemia. Sujeitos às ressalvas que se seguiram a uma regressão linear num conjunto de dados tão pequeno, descobrimos que a fase da epidemia no momento das intervenções previa um pico de mortalidade melhor do que o momento do início da epidemia. Esta descoberta sugere que a associação entre intervenção precoce e menor pico de mortalidade pode ser explicada, em grande parte, pelo fato de que cidades atingidas mais tarde responderam mais prontamente. Resultados semelhantes foram obtidos quando a longitude foi incluída na análise juntamente com ou no lugar do momento do início da epidemia. Embora não conheçamos nenhuma hipótese mecanicista que ligue a longitude diretamente à gravidade da epidemia, nossa análise também sugere que a longitude não é um confundidor importante de nossos resultados.
Em uma veia relacionada, a análise dos segundos picos acrescenta credibilidade à inferência de que as IPNs foram responsáveis pelos primeiros picos mais baixos observados nas cidades que implementaram as IPNs prontamente. Se os primeiros picos mais baixos foram atribuíveis a algum outro mecanismo (por exemplo, um vírus menos virulento, mudanças sazonais na transmissão, etc.), é difícil explicar porque, após o relaxamento das NPIs, estas cidades de baixo pico tendiam a ter segundos picos maiores. Por outro lado, se as IPNs encurtassem a primeira onda, deixando mais suscetibilidades nas cidades de intervenção precoce, então seria de esperar uma segunda onda mais severa nessas cidades, como foi observado. No conjunto, tomamos esses achados como evidência de que as IPNs eram capazes de reduzir a transmissão da influenza em 1918, mas que seus benefícios (como seria de se esperar) estavam limitados ao tempo que permaneciam em vigor.
Em análises de sensibilidade, constatamos que as associações entre intervenção precoce e melhores resultados foram fortalecidas quando cronometrávamos as intervenções com base no excesso acumulado de mortes até 7 ou 10 dias após a intervenção, um esforço para contabilizar o atraso esperado da incidência de casos (que é afetada pelas intervenções) para a mortalidade. Em parte, este fortalecimento deve-se ao fato de que os números de mortes adiadas refletem melhor o verdadeiro estágio da epidemia no momento da intervenção. Contudo, a utilização de um tempo de atraso desta forma suscita preocupações sobre a causalidade inversa. Se um atraso maior do que o menor tempo entre a infecção e a morte for utilizado (por exemplo, a mediana, ao invés do mínimo tempo até a morte), então o número de mortes antes da intervenção, a variável independente em nossa análise, é afetado pela própria intervenção. Para evitar tais dificuldades, tomamos como análise primária a abordagem mais simples e conservadora de definir o estágio da epidemia com base na data da intervenção, sem atrasos. Esta escolha tem o benefício adicional de que, em futuras pandemias, a taxa de mortalidade acumulada em excesso no momento de uma intervenção é, em princípio, conhecida em tempo quase real, enquanto a taxa de mortalidade tardia não pode, por definição, ser conhecida no momento de uma intervenção.
As implicações da nossa análise devem ser interpretadas com cuidado. Nossas análises univariadas da relação entre as IPNs individuais e os resultados são consistentes com a hipótese de que o distanciamento social através do fechamento de instituições particulares (escolas, igrejas e teatros) levou a uma transmissão reduzida, mas as semelhanças no tempo das várias IPNs dentro de uma determinada cidade tornam muito difícil discriminar as contribuições relativas das intervenções individuais (Fig. 2). Da mesma forma, não foi possível avaliar os efeitos das IPNs que foram realizadas apenas num pequeno número de cidades, ou que geralmente só foram implementadas tardiamente na epidemia, se é que foi possível, tais como intervenções de trânsito de massa (regras que proíbem a aglomeração e a introdução de horários de trabalho escalonados para reduzir a aglomeração no trânsito de massa) ou ordenanças de máscara. Se estas INPIs poderiam ter feito a diferença em determinadas cidades onde foram implementadas precocemente, tal implementação precoce não foi suficientemente comum para avaliar se estava associada a melhores resultados. Uma terceira consideração é que o registro histórico não é perfeito, e é possível que nosso material fonte não tenha capturado toda a gama de intervenções utilizadas ou refletido o verdadeiro momento da implementação das que ele identifica. Finalmente, notamos que a causalidade pode ser complicada; as intervenções usadas podem ter produzido os efeitos observados, ou podem ter funcionado moldando percepções sobre a epidemia e causando mudanças em comportamentos privados não medidos. Apesar destas advertências sobre os detalhes da interpretação, as relações detectadas em nossas análises sugerem fortemente que a implementação agressiva de IPNs resultou em curvas epidêmicas mais planas e uma tendência para melhores resultados gerais no outono de 1918.
Na medida em que estes resultados fornecem evidências de que múltiplas IPNs podem reduzir a transmissão da influenza e mitigar o impacto de uma pandemia, eles devem informar os esforços atuais relacionados à preparação para uma pandemia. Em particular, nossos resultados ressaltam a necessidade de ação imediata por parte das autoridades de saúde pública. A relação mais forte entre o pico das taxas de mortalidade e o tempo de ocorrência das IPNs foi observada para o número de intervenções em vigor antes do CEPID exceder 20/100.000. Se assumirmos uma PCP de 2%, isto corresponde aproximadamente às intervenções realizadas antes das mortes causadas por infecções em 1% da população de uma determinada cidade. Dada a taxa de crescimento da pandemia e o desfasamento entre a infecção e a morte, talvez 3-6% da população teria sido infectada neste momento. Esta constatação enfatiza a necessidade de intervenções muito rápidas para conter a propagação da doença. É provável que as comunidades que se preparam para implementar as IPNs em camadas de forma agressiva obtenham melhores resultados do que as comunidades que introduzem tais intervenções de forma reactiva, e podem estar melhor posicionadas para gerir a perturbação causada pelas intervenções mais rigorosas, tais como o encerramento de escolas.
Finalmente, uma questão prática importante que requer um estudo mais aprofundado é a questão de quando é que tais intervenções podem ser relaxadas. A implicação dos padrões observados no tempo e na gravidade das segundas ondas em 1918 parece clara, no entanto. Na ausência de uma vacina eficaz, as cidades que utilizam as PNV para mitigar o impacto de uma pandemia permanecem vulneráveis. Na prática, e até que a capacidade de produção de vacinas de emergência aumente, isto significa que no caso de uma pandemia grave, as cidades provavelmente precisarão manter as NPIs por mais tempo do que as 2-8 semanas que era a norma em 1918.