Geral: Foi relatado um aumento nos ataques agudos de gota durante as fases iniciais da administração de alopurinol, mesmo quando os níveis normais ou subnormais de ácido úrico sérico foram atingidos. Consequentemente, as doses de manutenção da colquicina devem ser administradas profilaticamente quando se inicia a administração de alopurinol. Além disso, recomenda-se que o paciente comece com uma dose baixa de alopurinol (100 mg diários) e aumente em intervalos semanais de 100 mg até atingir um nível sérico de ácido úrico de 6 mg/dL ou menos, mas sem exceder a dose máxima recomendada (800 mg por dia). O uso de colchicina ou agentes anti-inflamatórios pode ser necessário para suprimir os ataques de goiva em alguns casos. Os ataques geralmente tornam-se mais curtos e menos severos após vários meses de terapia. A mobilização de uratos de depósitos teciduais que causam flutuações nos níveis séricos de ácido úrico pode ser uma possível explicação para estes episódios. Mesmo com uma terapia adequada com alopurinol, pode ser necessário vários meses para esgotar o pool de ácido úrico o suficiente para se conseguir o controle dos ataques agudos.
Uma ingestão de líquidos suficiente para produzir um débito urinário diário de pelo menos 2 litros e a manutenção de uma urina neutra ou, de preferência, ligeiramente alcalina são desejáveis para (1) evitar a possibilidade teórica de formação de cálculos xantinos sob a influência da terapia com alopurinol e (2) ajudar a prevenir a precipitação renal de urina em pacientes que recebem agentes uricosúricos concomitantes.
Alguns pacientes com doença renal pré-existente ou pobre desobstrução uretral têm demonstrado um aumento do BUN durante a administração de alopurinol. Embora o mecanismo responsável por isso não tenha sido estabelecido, pacientes com função renal comprometida devem ser cuidadosamente observados durante os estágios iniciais da administração de alopurinol e a dosagem diminuiu ou a droga foi retirada se anormalidades aumentadas na função renal aparecerem e persistirem.
Falência renal associada à administração de alopurinol tem sido observada entre pacientes com hiperuricemia secundária a doenças neoplásicas. Condições simultâneas como mieloma múltiplo e doença miocárdica congestiva estavam presentes entre aqueles pacientes cuja disfunção renal aumentou após o início do alopurinol. A insuficiência renal também está frequentemente associada a nefropatia gotosa e raramente a reacções de hipersensibilidade associadas ao alopurinol. Albuminúria tem sido observada entre os pacientes que desenvolveram gota clínica após glomerulonefrite crônica e pielonefrite crônica.
Patientes com função renal diminuída requerem doses menores de alopurinol do que aqueles com função renal normal. Doses inferiores às recomendadas devem ser usadas para iniciar a terapia em qualquer paciente com função renal diminuída e devem ser observadas de perto durante as fases iniciais da administração de alopurinol. Em pacientes com função renal gravemente comprometida ou com diminuição da depuração da taxa de uração, a meia-vida do oxipurinol no plasma é muito prolongada. Portanto, uma dose de 100 mg por dia ou 300 mg duas vezes por semana, ou talvez menos, pode ser suficiente para manter a inibição adequada da xantina oxidase para reduzir os níveis séricos de urato.
Depressão da medula óssea tem sido relatada em pacientes que receberam alopurinol, a maioria dos quais recebeu medicamentos concomitantes com o potencial de causar esta reação. Isto ocorreu logo em 6 semanas até 6 anos após o início da terapia de alopurinol. Raramente, um paciente pode desenvolver vários graus de depressão da medula óssea, afetando uma ou mais linhas celulares, enquanto recebe o alopurinol sozinho.
Informação para os pacientes: Os pacientes devem ser informados sobre o seguinte:
(1) Devem ser alertados para descontinuar o alopurinol e consultar imediatamente o seu médico ao primeiro sinal de erupção cutânea, micção dolorosa, sangue na urina, irritação dos olhos, ou inchaço dos lábios ou da boca. (2) Devem ser lembrados de continuar a terapia medicamentosa prescrita para ataques gotejantes, uma vez que o benefício ideal do alopurinol pode ser adiado por 2 a 6 semanas. (3) Eles devem ser encorajados a aumentar a ingestão de líquidos durante a terapia para prevenir cálculos renais. (4) Se uma única dose de alopurinol for ocasionalmente esquecida, não há necessidade de duplicar a dose na próxima vez marcada. (5) Pode haver certos riscos associados ao uso concomitante de alopurinol e dicumarol, sulfinpirazona, mercaptopurina, azatioprina, ampicilina, amoxicilina e diuréticos de tiazida, e devem seguir as instruções do seu médico. (6) Devido à ocorrência ocasional de sonolência, os pacientes devem tomar precauções ao se envolverem em atividades onde a atenção é obrigatória. (7) Os pacientes podem desejar tomar allopurinol após as refeições para minimizar a irritação gástrica.
Testes Laboratoriais: A dosagem correta e o horário para manter o ácido úrico sérico dentro da faixa normal é melhor determinada usando o ácido úrico sérico como índice.
Em pacientes com doença hepática pré-existente, são recomendados testes periódicos de função hepática durante os estágios iniciais da terapia (ver ADVERTÊNCIAS).
Allopurinol e seu metabolito primário ativo, oxipurinol, são eliminados pelos rins; portanto, alterações na função renal têm um efeito profundo na dosagem. Em pacientes com diminuição da função renal ou com doenças concorrentes que podem afetar a função renal, como hipertensão e diabetes mellitus, devem ser realizados parâmetros laboratoriais periódicos da função renal, particularmente BUN e creatinina sérica ou clearance de creatinina, e reavaliada a dosagem de alopurinol do paciente.
O tempo de protrombina deve ser reavaliado periodicamente nos pacientes que recebem dicumarol a quem é administrado alopurinol.
Interacções com o diclumarol: Em pacientes que recebem mercaptopurina ou IMURAN (azatioprina), a administração concomitante de 300 a 600 mg de alopurinol por dia irá requerer uma redução na dose para aproximadamente um terço a um quarto da dose habitual de mercaptopurina ou azatioprina. O ajustamento subsequente das doses de mercaptopurina ou azatioprina deve ser feito com base na resposta terapêutica e no aparecimento de efeitos tóxicos (ver FARMACOLOGIA CLÍNICA).
Foi relatado que o alopurinol prolonga a meia-vida do anticoagulante, dicumarol. A base clínica desta interação medicamentosa não foi estabelecida, mas deve ser observada quando o alopurinol é administrado a pacientes já em terapia com dicumarol.
Desde que a excreção do oxipurinol é semelhante à do urucumarol, os agentes uricosúricos, que aumentam a excreção do urucumarol, são também susceptíveis de aumentar a excreção do oxipurinol e assim diminuir o grau de inibição da xantina oxidase. A administração concomitante de agentes uricosúricos e alopurinol tem sido associada a uma diminuição na excreção de oxipurinas (hipoxantina e xantina) e um aumento na excreção de ácido úrico urinário em comparação com o observado apenas com o alopurinol. Embora as evidências clínicas até o momento não tenham demonstrado precipitação renal de oxipurinas em pacientes com alopurinol sozinho ou em combinação com agentes uricosúricos, a possibilidade deve ser mantida em mente.
Os relatos de que o uso concomitante de alopurinol e diuréticos tiazídicos pode contribuir para o aumento da toxicidade do alopurinol em alguns pacientes foram revisados na tentativa de estabelecer uma relação de causa e efeito e um mecanismo de causalidade. A revisão desses casos indica que os pacientes estavam recebendo principalmente diuréticos tiazídicos para hipertensão e que os testes para descartar a diminuição da função renal secundária à nefropatia hipertensiva não foram realizados com frequência. Nos pacientes em que a insuficiência renal foi documentada, entretanto, a recomendação de diminuir a dose de alopurinol não foi seguida. Embora um mecanismo causal e uma relação de causa e efeito não tenham sido estabelecidos, as evidências atuais sugerem que a função renal deveria ser monitorada em pacientes com diuréticos tiazídicos e alopurinol mesmo na ausência de insuficiência renal, e os níveis de dosagem deveriam ser ajustados ainda mais conservadoramente naqueles pacientes em tal terapia combinada se a função renal diminuída fosse detectada.
Foi relatado um aumento na frequência de erupção cutânea entre pacientes que receberam ampicilina ou amoxicilina concomitantemente com alopurinol, em comparação com pacientes que não estão recebendo ambas as drogas. A causa da associação relatada não foi estabelecida.
Analisada supressão da medula óssea pela ciclofosfamida e outros agentes citotóxicos tem sido relatada entre pacientes com doença neoplásica, exceto leucemia, na presença de alopurinol. Entretanto, em um estudo bem controlado de pacientes com linfoma em terapia combinada, o alopurinol não aumentou a toxicidade da medula em pacientes tratados com ciclofosfamida, doxorubicina, bleomicina, procarbazina e/ou mecloretamina.
A conversão da colutamida em metabólitos inativos demonstrou ser catalisada pela xantina oxidase do fígado de ratos. O significado clínico, se houver, destas observações é desconhecido.
A meia-vida plasmática da clorpropamida pode ser prolongada pelo alopurinol, uma vez que o alopurinol e a clorpropamida podem competir pela excreção no túbulo renal. O risco de hipoglicemia secundária a este mecanismo pode ser aumentado se o alopurinol e a clorpropamida forem administrados concomitantemente na presença de insuficiência renal.
Raros relatos indicam que os níveis de ciclosporina podem ser aumentados durante o tratamento concomitante com alopurinol. O monitoramento dos níveis de ciclosporina e possível ajuste da dosagem de ciclosporina deve ser considerado quando estes medicamentos são co-administrados.
Interacções dos testes laboratoriais: Não se sabe se o Allopurinol altera a precisão dos testes laboratoriais.
Gravidez: Efeitos Teratogênicos: Foram realizados estudos reprodutivos em ratos e coelhos em doses até vinte vezes superiores à dose humana habitual (5 mg/kg por dia), e concluiu-se que não houve comprometimento da fertilidade ou danos ao feto devido ao alopurinol. Há um relatório publicado de um estudo em ratos grávidos administrados 50 ou 100 mg/kg de alopurinol intraperitonealmente nos 10 ou 13 dias de gestação. Houve aumento do número de fetos mortos em mães que receberam 100 mg/kg de alopurinol, mas não naquelas que receberam 50 mg/kg. Houve aumento do número de malformações externas em fetos em ambas as doses de alopurinol no 10º dia de gestação e aumento do número de malformações esqueléticas em fetos em ambas as doses no 13º dia de gestação. Não se pode determinar se isto representou um efeito fetal ou um efeito secundário à toxicidade materna. Não existem, contudo, estudos adequados ou bem controlados em mulheres grávidas. Como os estudos de reprodução animal nem sempre são preditivos da resposta humana, esta droga só deve ser usada durante a gravidez se for claramente necessária.
Experiência com allopurinol durante a gravidez humana tem sido limitada em parte porque mulheres em idade reprodutiva raramente necessitam de tratamento com allopurinol. No entanto, em 2011, um relato de caso publicado na literatura descreve o resultado de uma gravidez completa a termo em uma mulher de 35 anos que teve cálculos renais recorrentes desde os 18 anos de idade e que tomou alopurinol durante toda a gravidez. A criança tinha múltiplos defeitos congênitos complexos e morreu aos 8 dias de vida. Um segundo relatório em 2013 (Hoeltzenbein M et al (2013); PLoS ONE 8(6): e66637), forneceu dados sobre 31 gestações prospectivamente apuradas envolvendo mães expostas ao alopurinol por durações variáveis durante o primeiro trimestre. A taxa geral de malformações fetais graves e abortos espontâneos foi relatada como estando dentro da faixa normal esperada; entretanto, uma criança teve malformações graves semelhantes às descritas no relato de caso citado anteriormente.
Nursing Mothers: Allopurinol e oxipurinol foram encontrados no leite de uma mãe que estava recebendo allopurinol. Como o efeito do alopurinol no lactente é desconhecido, deve-se ter cuidado quando o alopurinol é administrado a uma mulher lactante.
Uso pediátrico: O alopurinol é raramente indicado para uso em crianças, com exceção daquelas com hiperuricemia secundária à malignidade ou a certos erros congênitos raros do metabolismo purínico (ver INDICAÇÕES E USO e DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO).