Antoine Hennepin nasceu em Ath na Holanda espanhola (actualmente Hainaut, Bélgica). Em 1659, enquanto vivia na cidade de Béthune, foi capturado pelo exército de Luís XIV da França. Henri Joulet, que acompanhou Hennepin e escreveu o seu próprio diário de viagens, chamado Hennepin a Fleming (um nativo da Flandres), embora Ath fosse e ainda seja uma área de língua românica encontrada na actual Valónia. O uso de Joulet do termo “Fleming” aqui denota uma falta de compreensão ou generalização deste demônio, que era comum naquela época.
Hennepin juntou-se aos Franciscanos, e pregou em Halles (Bélgica) e em Artois. Em seguida, ele foi colocado à frente de um hospital em Maestricht. Foi também brevemente capelão do exército.
A pedido de Luís XIV, os Récollets enviaram quatro missionários à Nova França em maio de 1675, entre os quais Hennepin, acompanhado de René Robert Cavelier, Sieur de la Salle. Em 1676 Hennepin foi para a missão indiana em Fort Frontenac, e de lá para os Mohawks.
Em 1678, Hennepin recebeu ordem do seu superior provincial para acompanhar La Salle numa expedição para explorar a parte ocidental da Nova França. Hennepin partiu em 1679 com La Salle da cidade de Quebec para construir o barque Le Griffon de 45 toneladas, navegar pelos Grandes Lagos, e explorar o desconhecido Oeste.
Hennepin estava com La Salle na construção do Forte Crevecoeur (perto da atual Peoria, Illinois) em janeiro de 1680. Em fevereiro, La Salle enviou Hennepin e outros dois como uma festa antecipada para procurar o rio Mississippi. A festa seguiu o rio Illinois até a sua junção com o Mississippi. Pouco depois, Hennepin foi capturado por um grupo de guerra Sioux e levado por um tempo para o que é agora o estado de Minnesota.
Em setembro de 1680, graças a Daniel Greysolon, Sieur Du Lhut, Hennepin e os outros receberam canoas e foram autorizados a sair, eventualmente retornando ao Quebec. Hennepin retornou à França e nunca foi permitido pela sua ordem de regressar à América do Norte. Os historiadores locais creditam o frade franciscano Récollet como o primeiro europeu a desembarcar no local do atual Hannibal, Missouri.
Duas grandes cachoeiras foram trazidas à atenção do mundo por Hennepin: As Cataratas do Niágara, com o fluxo mais volumoso de todas na América do Norte, e as Cataratas Saint Anthony no que é agora Minneapolis, a única queda de água natural no rio Mississippi. Em 1683, ele publicou um livro sobre as Cataratas do Niágara chamado A New Discovery. O pintor regionalista Thomas Hart Benton criou um mural, “Padre Hennepin nas Cataratas do Niágara” para a New York Power Authority em Lewiston, New York.