Uma pesquisa realizada em 2003 pelo Institute for Biomedical and Pharmaceutical Research em Nuremberga descobriu que mais de 90% das notas de Euro apresentavam vestígios de cocaína. Em 2009, a Universidade de Massachusetts relatou descobertas semelhantes para as notas de banco dos EUA. Em ambos os casos, a utilização de notas enroladas para ‘snifar’ linhas de cocaína foi dada como a causa principal desta contaminação, embora ambos os estudos tenham reconhecido que a transferência entre notas em máquinas de distribuição ou contagem de notas tinha exagerado a extensão desta utilização ‘recreativa’ da moeda.
Embora esta variante de distribuição nasal não apareça em nenhuma das farmacopéias estabelecidas, estes estudos são um lembrete de que o nariz é reconhecido como um portal muito conveniente de administração de medicamentos, quer seja ou não formalmente prescrito. Os povos indígenas da América do Norte e do Sul estavam usando o parto nasal para o rapé de tabaco e uma variedade de misturas de ervas psicotrópicas séculos atrás. Registros indígenas e persas mostram que médicos e boticários estavam fazendo amplo uso do nariz para tratar uma série de condições na época medieval.
Na Europa e nos EUA, o parto nasal experimentou um aumento de interesse a partir da década de 1980; como resultado, nas últimas três décadas, algumas pesquisas excelentes, juntamente com um desenvolvimento muito inovador em formulações e dispositivos, revelaram oportunidades significativas no parto nasal, gerando assim um crescimento substancial do mercado até a virada do século. Dependendo da pesquisa que você ler, o mercado global de fornecimento de medicamentos nasais é agora estimado em cerca de US$ 8,5 bilhões. O crescimento do mercado de produtos nasais estava em torno de 20% ao ano na virada do século, embora atualmente esteja mais próximo de 6%. A distribuição nasal ainda tem grandes promessas, mas também devemos permanecer cientes de que a distribuição nasal não é isenta de desafios.
Por que, o quê, onde e como?
Voltar no início dos anos 90, eu me lembro de um número sênior de uma grande farmacêutica descartando totalmente a distribuição nasal como “algo para um nariz escorrendo e pouco mais”. Como a equipe estava desenvolvendo um dispositivo nasal bem-sucedido para uma terapia sistêmica baseada em hormônios na época, e já havia trabalhado anteriormente em várias outras terapias inovadoras de administração nasal, fiquei um pouco indignado. Entretanto, para qualquer pessoa que operasse fora daqueles campos em que o nariz apresentava uma rota de entrega promissora, a opinião expressa talvez fosse compreensível. Hoje existe uma maior consciência sobre o fornecimento de medicamentos com base em dispositivos em geral, e especificamente sobre o fornecimento nasal. Então, onde estão os pontos focais onde o parto nasal tem algo a oferecer e por que poderia ser melhor do que alternativas, talvez rotas de administração melhor compreendidas?
– Vamos começar com o porquê
O nariz apresenta uma grande área de mucosa altamente vascularizada e acessível. O parto é não invasivo e evita o metabolismo hepático de primeira passagem, com excelente biodisponibilidade e rápido início de ação em muitos casos. O reconhecimento destes atributos foi um fator importante no crescimento rápido dos medicamentos nasais, especialmente em aplicações sistêmicas, nos anos 80 e 90.
– Então que condições e terapias são adequadas para a via nasal?
Os narizes ainda são um incômodo e para nenhuma grande surpresa, os descongestionantes OTC e as terapias de alergia com prescrição médica ainda representam entre 70 – 80% do mercado nasal em valor. Predominantemente, este segmento é sobre grandes volumes de produtos de baixo preço. O restante do mercado é composto quase inteiramente por uma gama de terapias sistêmicas de prescrição, com volumes de vendas mais baixos, mas produtos com preços significativamente mais altos. As drogas e condições tratadas incluem o seguinte:
- Vacinas: O revestimento da mucosa nasal fornece um excelente local para a vacinação. O ‘FluMist®/Fluenz’ para influenza está licenciado na UE e EUA e vacinas para várias outras doenças estão em desenvolvimento, incluindo influenza H1N1, Norovírus e vírus do Nilo Ocidental.
- Hormônios: Há um interesse significativo no fornecimento nasal de uma série de hormônios, incluindo o hormônio paratireoidiano (PTH), para o tratamento da osteoporose, e o hormônio de crescimento humano (HGH). Resultados comparáveis ao parto injetado são reivindicados para o HGH intranasal.
- CNS: Sumatriptan, para alívio da enxaqueca, foi introduzido pela primeira vez como um spray nasal por Glaxo em 1997, fornecendo uma alternativa de ação rápida, sem agulhas, para injeção. AstraZeneca introduziu uma versão em spray nasal do seu tratamento de enxaqueca Zolmitriptan em 2002.
- Breakthrough cancer pain: PecFent® foi lançado pela Archimedes Pharma em 2010 como um spray nasal de Fentanyl, um poderoso analgésico opióide, formulado para gel em contacto com a mucosa nasal, de onde é rapidamente absorvido para proporcionar alívio.
- Medicação de salvamento: Midazolam administrado nasalmente para tratar convulsões epilépticas é simples, rápido, não envolve agulhas e tem um início muito rápido. Os resultados são encorajadores e a aprovação na UE é esperada em breve. Rotas alternativas de entrega (IV ou injeção IM ou retal) envolvem agulhas, podem ser incômodas de usar, e têm início atrasado.
- Overdose de heroína: Outra área para tratamento de resgate é a da overdose de heroína. Naloxone, um antagonista opióide que reverte os efeitos da overdose de opióides, mostrou-se altamente eficaz em um formato de entrega nasal, com vantagens semelhantes àquelas encontradas no tratamento de resgate de convulsões.
Como uma generalização, as drogas lipofílicas são mais facilmente adequadas à absorção nasal do que as drogas hidrofílicas, embora tenham sido desenvolvidas formulações para compensar a má absorção destas últimas. Também, em termos de peso molecular, o 1kDa é geralmente considerado como um corte prático, mas mais uma vez, foram desenvolvidas formulações e potenciadores inovadores para permitir o fornecimento de moléculas maiores como o PTH, por exemplo, com um peso molecular de 4,18 kDa.
– Quanto a onde?
Certo, enfiamos o medicamento pelo nariz acima – é isso? Bem, não, nem por isso. O nariz é um órgão complexo. A porção anterior (a parte visível) é em grande parte forrada com epitélio escamoso não liso e não é o local preferido para a entrega do medicamento. Para a maioria das aplicações sistêmicas, os turbinados ou concha, características tipo rolo ao longo dos lados das passagens nasais e cobertos com tecido mucoso ciliado, são onde a absorção ocorre principalmente. A região olfativa, no “teto” da cavidade nasal, é de interesse fundamental para o parto do SNC; as fibras nervosas do bulbo olfativo (dentro do cérebro frontal) estendem-se através de uma porção fina e perfurada do crânio (a placa cribriforme) para apresentar uma alta densidade de células receptoras olfactivas dentro da cavidade nasal. Estas formam uma ligação do nariz ao cérebro, contornando a barreira hematoencefálica.
– Finalmente, como
A técnica de utilização e o design do dispositivo para a máxima usabilidade são um aspecto deste tópico, enquanto que a formulação correcta é a outra. É sempre melhor considerar a formulação e o design do dispositivo ao mesmo tempo, logo no início do desenvolvimento de qualquer produto combinado, mas isto é especialmente assim no caso do parto nasal. A gama de dispositivos e formulações disponíveis é extensa, então aqui estão apenas algumas observações de alto nível, principalmente relacionadas aos sprays nasais (o formato mais comum comparado a gotas ou géis):
A técnica do usuário e o design do dispositivo não são facilmente separados:
De fato, o desempenho da pulverização deve ser independente do operador – mecanismos operacionais que ‘acionam e entregam’ a um limiar de força definido são benéficos. A localização dentro da narina é claramente importante – desenhos que incentivam o correto acoplamento na narina e mantêm a posição do dispositivo durante o acionamento ajudam a manter a consistência. Tecnologias inovadoras de dispositivos como o nebulizador de malha nasal Aerogen, o sistema de fornecimento nasal bidireccional OptiNose ou a Impel Neuropharma Precision Olfactory Delivery (POD) reivindicam uma melhor focalização das áreas chave na cavidade nasal. Uma boa tecnologia de dispositivos pode fazer uma grande diferença. No entanto, não devemos esquecer que ler uma instrução de uso bem preparada (IFU) – e segui-la – pode melhorar genuinamente os resultados. Maus hábitos são prontamente aprendidos com os produtos OTC, pois muitos de nós simplesmente jogamos a IFU fora. Idéias simples podem ser eficazes; a técnica ‘contralateral’ (mão esquerda, narina direita e vice-versa) direciona o spray para longe do septo e em direção aos turbinados.
Uma dose líquida acima de 100μl por narina geralmente resultará em desperdício (pela garganta abaixo, ou para o lábio superior). Mesmo em 100μl ou abaixo, a cílios nasais limpam o muco de forma rápida e contínua, de modo que um medicamento absorvido lentamente pode ser limpo (terminando no estômago) antes da absorção, resultando em má eficácia. Formulações que aumentam a absorção, ou que encorajam a adesão à mucosa para permitir uma absorção controlada (como o PecFent®, veja acima) têm se mostrado eficazes. As formulações em pó, em vez de líquidos, são outra resposta ao desafio “100μl”, embora a eliminação da mucociliar ainda tenha de ser tratada. Formulações sem conservantes têm se tornado cada vez mais comuns e são melhores para o paciente de muitas maneiras, mas produtos com múltiplas doses requerem mudanças no design do dispositivo para evitar contaminação do conteúdo do dispositivo, já que esses dispositivos são regularmente inseridos no nariz.
O dispositivo é a interface droga-paciente, portanto deve ser confiável e eficaz, mas fácil de usar corretamente. Para ser terapêuticamente eficaz, a formulação deve permitir que o fármaco seja absorvido pelo tecido alvo. Faça tudo isso direito e você pode obter excelentes resultados – uma abordagem fragmentada pode ser menos que satisfatória.
Nada é sempre simples, porém…
E assim é com a administração de drogas nasais. Alguns problemas têm sido encontrados incluindo:
Danos ao septo nasal, especialmente com o uso frequente de descongestionantes OTC. Sem dúvida, podem surgir danos – desde crosta e dor até (muito raros) casos de perfuração. Contudo, os IFUs geralmente estipulam que esses produtos não devem ser usados por mais de três a cinco dias, enquanto a maioria dos casos de danos no septo ocorre após longos períodos de uso. Para além dos problemas de lesão do septo, a “congestão do ressalto” – em que o descongestionante se torna ineficaz com o uso excessivo – significa que ignorar as UIF é inútil e potencialmente prejudicial.
Um aumento do risco de cancro tem sido associado ao uso prolongado de calcitonina nasal no tratamento da osteoporose. Como resultado, os sprays nasais de calcitonina foram retirados do mercado europeu em agosto de 2012, nos EUA a partir de março de 2013 e no Canadá a partir de outubro de 2013. Dito isto, vale a pena acrescentar que a calcitonina injetada agora também traz avisos sobre o uso a longo prazo e o aumento do risco de câncer.
Em outubro de 2000, uma vacina contra influenza nasal inativada recentemente licenciada foi usada na Suíça, mas 46 casos de paralisia de Bell foram relatados entre os que foram tratados. As investigações subsequentes indicaram que isto poderia ter sido associado ao adjuvante específico utilizado, mas a vacina foi retirada. Apesar disso, a vacinação nasal continua a ser amplamente aceita pelas autoridades reguladoras.
Apenas como qualquer outro medicamento ou produto combinado, podem surgir complicações e problemas. Assim, embora todo esforço seja feito para identificar problemas antes da liberação, ocasionalmente há reações adversas, às vezes levando à retirada do produto.
O que se segue?
A entrega nasal não é uma panacéia universal, mas então também não é qualquer outra via de administração. O parto nasal pode fazer algumas coisas muito bem, no entanto, e tem algumas vantagens, incluindo a eliminação de cortes, relativa facilidade de uso, e a aceitação do paciente. O parto nasal já foi usado para redirecionar várias drogas existentes e provavelmente podemos esperar mais aplicações de “gerenciamento do ciclo de vida” do parto nasal no futuro. Mas se olharmos mais para o horizonte, o que então?
Entregar medicamentos biológicos para tratar doenças do SNC como Parkinson, Alzheimer e AVC tem sido uma missão por muitos anos. Tanto a OptiNose como a Impel reivindicam um melhor acesso à região olfativa e, em Abril de 2013, a Impel Neuropharma publicou resultados mostrando que o seu dispositivo POD foi capaz de depositar um tripeptídeo radiolabelado na cavidade nasal profunda com posterior entrega rápida e significativa ao SNC.
Há também interesse na possibilidade de entregar terapias baseadas em células para curar doenças neurodegenerativas, tais como a doença de Parkinson. Um estudo muito interessante, liderado pelo Hospital Universitário de Tübingen em 2011, indicou que as células-tronco mesquenchimais, entregues ao cérebro de ratos através da região olfativa nasal, resultaram na restauração substancial dos danos neurodegenerativos e da função motora.
Estes são apenas alguns exemplos e é muito cedo para sugerir que um spray nasal pode reverter os efeitos de um derrame ou uma condição humana similar a curto prazo. Mas o progresso feito nos últimos 30 anos merece reconhecimento. E em áreas como alívio da dor, terapias de emergência, entrega hormonal e vacinação, a entrega nasal ainda tem muito a oferecer – desde que mantenhamos um foco comum no medicamento, na formulação, no dispositivo de entrega e no paciente.
Acredcimentos
Os estatisticos para a entrega nasal tendem a ser agrupados com os para a entrega inalatória, apesar do fato de que, em geral, o único fator comum é a associação com o trato respiratório. Como resultado, é difícil extrair números específicos para o mercado de drogas nasais. A equipe gostaria, portanto, de agradecer ao Dr. René Bommer por sua permissão para usar dados do mercado de drogas nasais pesquisados e publicados pela pharmAccel Consulting e também por seus conselhos úteis e observações úteis sobre o cenário do fornecimento de drogas nasais.