Abstract
Euglycemic diabetic ketoacidosis (EDKA) foi considerado uma condição rara com sua definição específica e fatores precipitantes. Entretanto, com o amplo uso de cotransportador de glicose de sódio 2 (SGLT-2), a mais nova classe de agentes antidiabéticos, o EDKA voltou aos holofotes. Casos relevantes estão sendo relatados cada vez mais, juntamente com insights sobre o mecanismo do EDKA. Parece cada vez mais claro que o EDKA é mais comum do que costumávamos acreditar. O EDKA associado ao inibidor SGLT-2 também indica uma revisão necessária da nossa compreensão anterior da cetoacidose “diabética”, já que o inibidor SGLT-2 predispõe os pacientes à DKA de uma forma “inangotável”. Na verdade, há relatos crescentes sobre a cetoacidose induzida pela inanição da fome também. A nomenclatura e cognição anteriormente “exclusiva” dessas entidades precisam ser reexaminadas. Que as interações hormonais na DKA podem diferir da gravidade da deficiência de insulina também podem ter servido no cenário da EDKA. Os inibidores SGLT-2 são recentemente aprovados na China. O principal objetivo deste trabalho é ter uma melhor compreensão da situação e atualizar nossos conhecimentos com foco na patogênese do EDKA.
1. Introdução
A mais nova classe de inibidor antidiabético SGLT-2 é amplamente utilizada com seus efeitos confirmadores na redução da glicemia, pressão arterial e ácido úrico e resultados cardio-renováveis favoráveis . Junto com ele está a questão de possíveis eventos adversos de AQD. A maioria dos inibidores SGLT-2 associados à DKA são DKA euglicêmicos (EDKA). Até agora, os inibidores SGLT-2 estão se tornando uma etiologia representativa da EDKA e têm alimentado um aumento do interesse em revisitar este tópico “antigo”.
Devido à percepção clínica mais aguçada desta entidade, mais casos de EDKA são relatados . Está ficando cada vez mais claro que a EDKA não é tão rara como costumávamos acreditar. É possível que muitos casos não tenham sido diagnosticados ou tenham sido mal diagnosticados. Dois inibidores SGLT-2, a dapagliflozina e a empagliflozina, são recentemente aprovados pela Administração Chinesa de Alimentos e Drogas. Uma melhor compreensão do mecanismo subjacente ajudará a otimizar a aplicação clínica deste novo medicamento estrela.
2. Representação de casos
Revisamos todas as 156 admissões de DKA em nosso centro médico durante os últimos 4 anos e identificamos 4 casos de EDKA com uma incidência de 2,6%, o que lançaria alguma luz sobre a freqüência de EDKA em trabalhos clínicos reais antes da aplicação dos inibidores SGLT-2. Os 4 casos de EDKA são descritos brevemente da seguinte forma:
A paciente #1 era uma mulher de 20 anos de idade com diabetes tipo 1 em um regime de insulina basal-bolus. Ela teve dor de garganta e mal-estar nos 3 dias anteriores e foi auto-diagnosticada como tendo “gripe” e tratada através da ingestão de mais água. Como ela perdeu o apetite e comeu pouco, ela havia pulado a injeção de insulina lispro antes das refeições por 2 dias, mas continuou a injetar glargina de insulina em dose reduzida (de 15 U para 10 U). O exame físico revelou um inchaço moderado nas amígdalas bilaterais, sem indicação de purulência, e os exames dos pulmões, do coração e do abdómen foram normais. Os sinais vitais estavam dentro do normal. A glicemia no ponto de tratamento era de 10,4 mmol/l. Considerando sua história franca de diabetes tipo 1, o médico da Emergência pediu uma análise de gases no sangue arterial (ABG) que mostrou um pH de 7,23 e um HCO3- de 14,9 mmol/l. Juntamente com uma análise urinária positiva, foi feito um diagnóstico de DKA. Foram administrados tratamento de hidratação e infusão de insulina intravenosa em pequenas doses, juntamente com dextrose a 5% para manter a glicemia em 7,8~14,1 mmol/l. O episódio de acidose foi completamente resolvido no dia seguinte.
A paciente #2 era uma mulher de 54 anos de idade com história conhecida de esquizofrenia tratada com clozapina e cloridrato de sertralina. Ela tinha desenvolvido anorexia, poliúria e polidipsia por um mês e foi escoltada para as urgências por causa de náuseas, vômitos e dor abdominal por 2 dias. Na apresentação, ela teve uma resposta lenta, mas bem orientada. O exame físico mostrou taquicardia e sensibilidade leve abaixo do umbigo sem guarda muscular. Os sinais vitais estavam dentro do normal. O exame de rotina de glicemia no ponto de tratamento foi de 9,0 mmol/l. O exame de sangue mostrou o seguinte: contagem de leucócitos (WBC) (10 × 109/l), neutrófilos (6,5 × 109/l), amilase (168 U/l), Na+ (146 mmol/l), K+ (2,9 mmol/l) e Cl (96 mmol/l). Foi encomendada uma tomografia computadorizada do abdómen. Entretanto, o paciente recebeu 0,9% de transfusão salina juntamente com antibióticos e PPI (inibidor da bomba de prótons). Na hora seguinte, o paciente ficou inquieto e desenvolveu dispnéia. Uma análise instantânea de ABG mostrou um pH de 7,15, um PCO2 de 23, um HCO3- de 13,9 mmol/l, um ácido lático plasmático de 0,6 mmol/l, um Na de 143 mmol/l, um K de 2,5 mmol/l e uma glicose de 10,2 mmol/l. Análise de urina: corpos cetônicos (+++), glicose (++). A tomografia abdominal deu negativo. Foi então internada no hospital e tratada com DKA. Foi administrada dextrose 5%~10% juntamente com infusão intravenosa de insulina. A acidose metabólica foi resolvida no segundo dia, e a amilase plasmática dela diminuiu prontamente. Outros testes mostraram um HbA1c de 9,4%, um anticorpo GAD negativo, e um triglicérido de jejum de 1,71 mmol/l. Ela foi diagnosticada com diabetes mellitus tipo 2. Não havia histórico familiar de diabetes. Seu ganho de peso durante os últimos dois anos e histórico médico de esquizofrenia e clozapine terapia foram considerados fatores de risco. O resto da sua hospitalização foi sem problemas, e ela teve alta com metformina e gliclazida.
A paciente #3 era uma mulher de 30 anos com 1 ano de diabetes mellitus tipo 2. Ela esteve grávida de 28 semanas (G2P0, com um aborto espontâneo há 4 anos). Ela estava anteriormente em terapia dupla de metformina/sitagliptin e mudou para a fórmula pré-misturada de insulina humana (Humulin 70/30R) após engravidar. Para esta mesma visita, ela foi agendada para o segundo tratamento a laser para os seus olhos. Ela estava se sentindo bem, mas a análise aleatória da urina revelou 4+ do corpo de cetona. Ela também admitiu ter repetido cetonúria a 2+~3+ durante o seu seguimento obstétrico. A sua cetonúria urinária permaneceu 3+ após a admissão enquanto a glicemia aleatória era de 6,7 mmol/l. A análise ABG revelou o seguinte: pH (7,31), pCO2 (28 mmHg), HCO3- (19,2 mmol/l), Na (141 mmol/l), K (4,2 mmol/l), Cl (100,0 mmol/l), sangue β- ácido hidroxibutírico (4,2 mmol/l), e HbA1c (6,7%). Foi confirmada a cetose consistente com acidose metabólica de fenda aniônica. Como ela não teve problemas alimentares, a hidratação oral foi implementada, bem como sugestões de dieta personalizada. Entretanto, sua insulinoterapia foi mudada para o regime basal-bolus com aspart de insulina pré-mensagem (6 U) e detemir de insulina ao deitar (8 U). Sua glicemia estava sob controle, e os resultados da ABG melhoraram. A análise de ABG no terceiro dia mostrou um pH de 7,36, um pCO2 de 29 mmHg e um HCO3- de 22 mmol/l. Urinálise mostrou um 1+ do corpo cetônico. Ela recebeu sua segunda terapia laser durante a internação hospitalar e retornou ao centro local de obstetrícia para acompanhamento. Ela deu à luz um menino saudável de 3,3 kg por cesárea na 36ª semana.
A paciente #4 foi um homem de 54 anos com diabetes mellitus tipo 2 por 20 anos. Ele estava em terapia de CSII (infusão subcutânea contínua de insulina) há 8 anos e também iniciou liraglutido (1,2 mg/dia) há 3 anos. Foi enviado para as urgências por causa da melena durante 2 dias e uma vez por hematemese. Foi internado no departamento de gastroenterologia com hemorragia gastrointestinal superior. Admitiu ter consumido álcool mesmo antes deste episódio. Foram iniciados jejum padrão e terapia com PPI juntamente com reposição de líquidos (principalmente soro fisiológico isotônico). A terapia de CSII e Liraglutide foi interrompida desde que sua glicemia permaneceu baixa (5,2~12,9 mmol/l). No terceiro dia, o paciente desenvolveu náuseas e vômitos e teve parto respiratório. Os marcadores séricos cardíacos permaneceram normais, e sua análise ABG revelou acidose metabólica: pH (7,25), pCO2 (25 mmHg), HCO3- (15,7 mmol/l), Na+ (142 mmol/l), K+ (3,0 mmol/l), e Cl (100,2 mmol/l). A glicemia plasmática era de 9,7 mmol/l e o sangue β- ácido hidroxibutírico era de 3,1 mmol/l com uma cetona de urina de 3+. O endocrinologista consultor deu o diagnóstico de EDKA e sugeriu infusão intravenosa de insulina juntamente com dextrose para manter a glicemia em torno de 10 mmol/l. Os seus sintomas foram aliviados. A acidose foi corrigida em 6 horas. O paciente então retomou a infusão contínua de insulina basal através de sua bomba de insulina. A gastroscopia revelou uma úlcera duodenal de bulbar. O resto da internação foi sem intercorrências.
As características clínicas dos 4 pacientes estão resumidas na Tabela 1.
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Blood glicose (mmol/l). β-HDB: β-hydroxybutyric (mmol/l); TG: triglicérido plasmático (mmol/l); Scr: creatinina sérica (μmol/l); UGIH: hemorragia gastrointestinal superior.
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3. Discussão
Identificamos 4 pacientes como tendo EDKA em 156 admissões de DKA. Três deles tinham diabetes tipo 2, e apenas um paciente tinha diabetes tipo 1. Graças à vigilância clínica dos médicos, todos os pacientes receberam diagnóstico e tratamento em tempo hábil antes que suas condições piorassem criticamente. O nosso centro médico não costuma tratar pacientes pediátricos, o que explica o menor número de pacientes do tipo 1 que temos. O mesmo acontece com a gravidez diabética, uma vez que não temos uma clínica obstétrica. Mesmo assim, a incidência de EDKA é surpreendentemente alta, indicando que é uma manifestação mais comum na DKA. Com o advento dos inibidores do SGLT-2 na prática clínica, uma melhor compreensão da sua patogênese é necessária para o reconhecimento de pacientes suscetíveis e condições.
EDKA foi primeiramente descrito por Munro et al. como episódios de DKA com glicemia < 300 mg/dl e bicarbonato plasmático ≦ 10 mmol/l . Jenkins et al. relataram 23 EDKA de 722 episódios de DKA (3,2%) em 1993 com base nos mesmos critérios que Munro et al. adotaram . Eles propuseram glicemia < 10 mmol/l como critério de glicose para EDKA verdadeiro e relataram uma incidência de 0,8~1,1% (dependendo do critério de bicarbonato de plasma ≤ 10 mmol/l ou ≤15 mmol/l) . Atualmente, o critério de glicemia para EDKA é <200 mg/dl (11,1 mmol/l) .
EDKA foi usado para ser tomado como uma condição rara, ocorrendo predominantemente na diabetes tipo 1. Como verdade, todos os pacientes Munro et al. e Jenkins et al. (exceto um paciente idoso com infarto do miocárdio) relatados em seus estudos tinham diabetes insulino-dependente. A deficiência intrínseca de insulina nesses pacientes foi o cenário evidente para os episódios de EDKA, com diminuição dos carboidratos e manutenção (em muitos casos com aumento das doses) da insulinoterapia responsável pela glicemia relativamente baixa. Menos desidratação e perda contínua de glicose nos urinóis também foram considerados possíveis contribuidores. Portanto, é o significado histórico da verdadeira cetoacidose “diabética” euglicêmica.
Mas é apenas uma pequena parte em todo o quadro da EDKA, assim como o mecanismo assumido. Mesmo neste subconjunto de casos clássicos de EDKA , houve um debate desde o início se a glicose “normal” no EDKA é parcialmente derivada da diminuição da produção endógena de glicose via gluconeogênese ou do aumento da perda urinária . A questão pode ter ficado em grande parte por resolver. Até agora, é claro que as taxas de produção de glicose hepática variam muito entre os episódios de DKA, desde a diminuição e normalidade até taxas elevadas , assim como a concentração de insulina endógena em episódios de DKA . Diferentes condições precipitantes, como a gravidade do jejum ou da desidratação, podem ser responsáveis pela variedade . Mas o significado da variedade em pacientes específicos permanece obscuro.
As abordagens atuais do mecanismo da EDKA são essencialmente as mesmas que as suposições iniciais feitas por vários autores . A diminuição da ingestão de carboidratos causa insulinopenia e aumento do glucagon. O aumento da razão glucagon/insulina promove ainda mais a lipólise e a cetogênese. Entretanto, o déficit de carboidratos e a continuação do tratamento com insulina facilitam a “euglicemia” (Figura 1). Uma etiologia bem conhecida da EDKA inclui gravidez, distúrbios de armazenamento de glicogênio, restrição/esgana na dieta e inibição de álcool e SGLT-2. No entanto, o mecanismo não é sem dúvida. Por um lado, é ambíguo sobre a deficiência de insulina e a compensação da insulina. Já é bem conhecido que a concentração de insulina necessária para suprimir a lipólise é muito inferior ao que é necessário para promover a utilização da glicose, embora também seja verdade que a atividade hipoglicêmica da insulina não tem o fenômeno “limiar”, enquanto suas atividades antilipolíticas e antiesqueléticas têm. Por outro lado, é difícil dizer o que realmente desencadeia EDKA.
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Até agora, estudos sobre a patogênese do EDKA associado ao inibidor SGLT-2 esclareceram algumas coisas sobre o EDKA . Por inibição competitiva do SGLT-2 no túbulo convoluto proximal, os inibidores SGLT-2 bloqueiam a reabsorção de 30~50% da glicose filtrada da urina primária . O efeito hipoglicémico deste “défice de hidratos de carbono” é apenas parcialmente compensado pelo aumento da produção endógena de glucose (EGP) através da gluconeogénese e pela diminuição da eliminação de glucose nos tecidos (TGD). Houve uma mudança metabólica da utilização da glicose para a utilização de lipídios, tal como acontece na inanição. A diminuição da glicemia causa uma diminuição da insulina circulante e um aumento na concentração de glucagon. O inibidor SGLT-2 em si é um estimulante da secreção glucagonal, o que aumenta ainda mais a lipólise e a cetogênese. A diminuição da reabsorção das cetonas também contribui para a cetonemia. Quaisquer outros precipitantes como o aumento da resistência à insulina devido ao stress, jejum prolongado ou diminuição ambiciosa do secretagogo de insulina ou insulina podem transformar o paciente deste estado cetogénico induzido pelo medicamento em cetoacidose. Embora não exista um fenótipo estabelecido na diabetes tipo 2 em relação ao EDKA associado ao inibidor SGLT-2, parece que aqueles com menor reserva de função celular β , maior duração da diabetes, menor controle da diabetes e menor IMC são mais suscetíveis ao EDKA , para não mencionar a diabetes tipo 1 . O uso de inibidores SGLT-2 fora do rótulo na diabetes tipo 1 deve ser tomado com muito cuidado, e alguns recomendam o monitoramento diário de cetonas no sangue ou na urina, o que é difícil de realizar no mundo real (o mecanismo do EDKA associado ao inibidor SGLT-2 é ilustrado na Figura 2).
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Uma parte iluminadora do EDKA induzido pelo inibidor SGLT-2 é que ele é mais um “inanição” do que um “diabético”. Costumava haver muita ênfase na distinção entre cetoacidose por inanição e EDKA, afirmando que esta última resulta distintamente de uma deficiência grave de insulina. A EDKA associada ao inibidor SGLT-2 desafia este significado guardião de ser “diabético”. Curiosamente, algum EDKA verdadeiro foi na verdade uma “fome” que aconteceu em uma população diabética . Não é irracional dizer que o diferencial é de alguma forma de nomenclatura e é condicional. A DKA associada ao inibidor SGLT-2 é uma ilustração do significado da “fome” no EDKA, assim como o fato de que a fome raramente causa cetoacidose grave em uma população não diabética é uma indicação de outros contribuintes como a deficiência de insulina para o EDKA.
Então a cetose pode ser iniciada ou pelo déficit de carboidratos (jejum/esgana, SGLT-2) ou pela deficiência de insulina. O prognóstico subsequente da cetose inicial depende então de outros fatores como deficiência/compensação de insulina, doenças intercorrentes, gravidez e gestão de dias de doença. Pontos de partida separados ajudarão a demonstrar melhor a patogênese da EDKA (como mostrado nas Figuras 3 e 4).
Cetose induzida pela elevação raramente se desenvolve até o estágio de cetoacidose grave em um paciente diabético não dependente de insulina. Precipitantes como distrofia muscular, perda de peso significativa (sarcopenia) e doença hepática crônica agravam a depleção do glicogênio e reduzem a gluconeogênese com menos substratos e reserva de função hepática deficiente. O déficit de glicose atenta contra a resistência insulínica compensatória e o aumento da EGP. A resultante baixa glicemia e uma mudança metabólica para a utilização de lipídios, juntamente com a deficiência de insulina, acaba por provocar EDKA (EDKA desencadeado por outros precipitantes no ambiente não dependente de insulina é brevemente demonstrado na Figura 3.)
No fundo da grave deficiência de insulina, o paciente é prontamente predisposto à cetose. A resistência à insulina e hormônios contra-regulatórios elevados durante os períodos de estresse agravam a deficiência de insulina de tal forma que não podem ser compensados com a administração de insulina nos dias de doença (aumento da insulina, ingestão de líquidos, etc.) (EDKA em um ambiente insulino-dependente é ilustrado na Figura 4). O trabalho de Meek et al. pode lançar mais alguma luz sobre o controle da glicemia na DKA. Em seu estudo, a reversão da hiperglucagonemia por liraglúteno ou um anticorpo neutralizante do glucagon não suprime o aumento da expressão gluconeogênica hepática ou melhora o controle da glicemia, mas atenua a cetose na diabetes descontrolada. Eles inferiram ainda que o glucagon é um mecanismo “redundante” na hiperglicemia diabética, mas um contribuinte “constante” para a cetogênese. O mecanismo por trás deste desacoplamento da atividade hiperglicêmica do glucagon do seu efeito cetogênico pode ser de nível molecular (o esgotamento do fator de transcrição 1 da caixa de forquilha, FOX-1, em células β). Se isto for verdade, seria uma nova perspectiva das interacções hormonais na DKA. No cenário de deficiência grave de insulina, o glucagon pode se dedicar principalmente à cetogênese e não à gluconeogênese. Quando a hiperglicemia resultante da deficiência de insulina é parcialmente aliviada pela reposição exógena de insulina, acontece o EDKA. Com esta abordagem simplificada da glicemia na DKA, a alegação de que a EDKA é uma DKA parcialmente tratada também parece compreensível. Pode ser a verdade em alguns EDKA na diabetes tipo 1 onde a condição “euglicêmica” e “cetoacídica” é uma resposta temporal ao tratamento com insulina.
Deste ponto de vista, a gravidez é um fator de risco bastante especial para o EDKA. Ela se encaixa em qualquer um dos padrões . Com a placenta fetal como um tecido eficiente que consome glucos, há uma mudança na utilização de lipídios no metabolismo materno. A deficiência de insulina também piora significativamente devido à significativa resistência insulínica de todos esses hormônios relacionados à placenta e outros hormônios contra-regulatórios. Assim, a AIN tende a acontecer mais frequentemente na gravidez com níveis mais baixos de glicose no sangue. A paciente está constantemente a lutar contra a “fome de glicose” e a insuficiência de insulina na gravidez. Mesmo um breve jejum provoca uma cetose mais grave na gravidez (a “fome exagerada”). EDKA na gravidez pode ser mais enganosa com suas mudanças atípicas de ABG (alcalose respiratória compensatória é comum na gravidez) em pacientes assintomáticos . A cetonúria persistente mesmo com sua alimentação aparentemente normal em nosso caso a paciente nº 3 é a melhor demonstração de sua “fome de glicose” e insuficiência insulínica, indicando que ela estava à beira da cetoacidose todas aquelas vezes. O teste subseqüente mostrou acidose por fenda aniônica.
Em resumo, o EDKA associado ao inibidor SGLT-2 fornece novos conhecimentos sobre o mecanismo da patogênese no EDKA. Ele ajuda a identificar pacientes suscetíveis com características predisponentes. De uma perspectiva prática, ainda há muitas questões a serem esclarecidas; por exemplo, qual é o mecanismo exato da glucosúria prolongada e mesmo a cetoacidose recorrente em alguns casos após a descontinuação dos inibidores SGLT-2 ? Qual é o significado clínico de medicamentos concomitantes que possam ter influência na secreção de inulina/glucagon como as estatinas e a ICEA (inibidores da enzima conversora da angiotensina) com os inibidores do SGLT-2 ? E do ponto de vista do EDKA, uma combinação de metformina e inibidores do SGLT-2 certamente complica a situação .