Acetato de Abiraterona
Mecanismo de Ação
Acetato de Abiraterona está indicado para uso em combinação com prednisona para o tratamento de pacientes com CRPC metastático que tenham recebido quimioterapia prévia contendo docetaxel. A abiraterona é um análogo estrutural da pregnenolona e inibe uma enzima necessária para a síntese de andrógenos, 17α-hydroxylase/C17,20-lyase (CYP17), que é expressa em tecido testicular, próstata e adrenal. A inibição da CYP17 resulta na redução da síntese de andrógenos nos testículos, glândulas supra-renais e tecido prostático, resultando na redução dos níveis séricos de testosterona e outros andrógenos. A abiraterona é mais seletiva e específica do que o cetoconazol, que também tem sido usado para tratar câncer de próstata avançado. Embora a actividade da abiraterona esteja principalmente confinada aos efeitos na produção de andrógenos, existe um aumento reactivo da corticotropina secundário a uma resposta pituitária à inibição parcial da adrenalina, que pode levar a um aumento da produção de mineralocorticóides. Isto pode levar a hipocalemia e hipertensão, que podem ser reduzidas pela administração concomitante de prednisona.
Farmacocinética
Após a administração oral, o pico de concentração plasmática de abiraterona é atingido em 1,5-4 horas (média 2). A administração com alimentos aumenta a exposição sistêmica da abiraterona. A concentração máxima (Cmax) foi 7 vezes maior após a administração com uma refeição pobre em gordura (7% de gordura, 300 calorias) e 17 vezes maior após a administração com uma refeição rica em gordura (57% de gordura, 825 calorias) quando comparada a um estado de jejum. Da mesma forma, a AUC foi 5 vezes mais alta após a refeição com baixo teor de gordura e 10 vezes mais alta após a refeição com alto teor de gordura.
Após uma dose de 1000 mg a Cmax no estado estacionário foi 226 ng/mL e a CUA foi 1173 ng-h/mL. A ligação proteica da abiraterona foi >99% e o volume médio de distribuição foi de 19.669 L. O acetato de abiraterona é metabolizado à abiraterona e apresenta uma meia-vida terminal média de 12 horas. Após a administração de acetato de 14C-abiraterona, 88% da dose foi eliminada nas fezes e 5% na urina.
Administração
Abiraterona está disponível em comprimidos de 250 mg e é administrada na dose de 1000 mg diários em combinação com prednisona 5 mg administrada duas vezes ao dia. Os comprimidos devem ser tomados inteiros e com o estômago vazio, sem alimentos durante 2 horas antes e 1 hora após a administração. A meia-vida da abiraterona aumentou para 18 horas em pacientes com deficiência hepática leve e para 19 horas naqueles com deficiência hepática moderada. Pacientes com disfunção hepática moderada (Child-Pugh classe B) devem receber 250 mg diários. O medicamento não foi estudado em pacientes com insuficiência hepática grave (Child-Pugh classe C). Se um paciente desenvolver hepatotoxicidade durante o tratamento, a dose deve ser retida até à recuperação e reinstituída a 750 mg/dia. Se a hepatotoxicidade se repetir a 750 mg, a dose deve ser retida até à recuperação e reinstituída a 500 mg/dia. Se a hepatotoxicidade se repetir a 500 mg/dia, a terapia deve ser suspensa.
Um estudo precoce demonstrou que a administração de abiraterona isoladamente resultou em um aumento compensatório dos níveis séricos de hormônio luteinizante que superou o efeito supressor da abiraterona. O fabricante recomenda que os agonistas de LHRH sejam continuados em pacientes que recebem abiraterona e inclui esta recomendação na informação de aconselhamento ao paciente. A maioria dos pacientes nos ensaios clínicos tinha recebido agonistas de LHRH previamente. Embora a maioria dos ensaios não afirmasse que os agonistas de LHRH eram continuados, a maioria deles indicou que os níveis séricos de testosterona foram mantidos em 50 ng/dL ou menos (Tabela 3), o que foi muito provavelmente o resultado da administração continuada de LHRH. Os critérios de elegibilidade para o estudo incluíram terapia de privação de androgênio em andamento e um nível sérico de testosterona de 50 ng/dL ou menos.
Atividade clínica
Os ensaios clínicos de abiraterona estão resumidos na Tabela 3. Uma expansão da porção de Fase 2 de um estudo de Fase 1/2 inscreveu 42 homens com quimioterápia – CRPC ingênua para receber abiraterona em uma dose diária de 1000 mg. O ponto final primário foi um declínio do PSA de 50% ou maior a qualquer momento após 12 semanas de tratamento, com um ponto final secundário de um declínio do PSA de 30% ou maior. As lesões-alvo mensuráveis foram identificadas e seguidas por tomografias computadorizadas. Alterações na contagem de células tumorais circulantes (CTC) e no tempo médio de progressão do PSA também foram seguidas.
Um declínio do PSA de 50% ou maior foi observado em 28 pacientes (67%), enquanto 71% e 19% dos pacientes tiveram um declínio de 30% ou maior e 90% ou maior, respectivamente. A doença mensurável esteve presente em 24 pacientes, 9 dos quais (37,5%) experimentaram uma regressão consistente com uma resposta parcial. Dezesseis pacientes (66%) com doença mensurável não demonstraram evidência de progressão aos 6 meses. O tempo médio para a progressão do PSA foi de 225 dias. A contagem de CTC caiu de maior ou igual a 5 para menos de 5 células/7,5 ml em 10 de 17 pacientes, com declínios de 30% ou mais vistos em 12 de 17 pacientes. A dexametasona 0,5 mg/dia foi adicionada ao regime de pacientes cuja doença evoluiu com a abiraterona. Trinta pacientes receberam dexametasona durante 12 ou mais semanas após a progressão e 10 (33%) tiveram um declínio de PSA 50% ou maior, o que os autores interpretaram como uma inversão da resistência à abiraterona.
Um pequeno estudo de Fase 2 administrou abiraterone 1000 mg diariamente a 47 homens com CRPC que tinham recebido terapia prévia com docetaxel. O ponto final primário foi um declínio de 50% ou mais do PSA em 7 dos primeiros 35 pacientes, momento em que pacientes adicionais foram inscritos. O ponto final secundário foi um declínio do PSA de 30% ou maior ou 90% ou maior. O declínio do PSA foi de 30% ou maior, 50% ou maior, e 90% ou maior em 68%, 51%, e 15% dos pacientes, respectivamente. Trinta pacientes tinham doença mensurável, 8 dos quais (27%) obtiveram uma resposta parcial. O tempo médio para progressão do PSA foi de 24 semanas.
Resultados semelhantes foram relatados em outro estudo de Fase 2 pelo mesmo grupo, envolvendo 58 homens com CRPC metastático progressivo que tinham recebido terapia prévia de docetaxel. Estes pacientes receberam abiraterone 1000 mg diariamente mais prednisona 5 mg duas vezes ao dia. O resultado primário foi um declínio de 50% ou mais do PSA. Resultados adicionais incluíram resposta entre aqueles com doença mensurável, alterações no estado de desempenho, tempo para a progressão do PSA e alterações na contagem de CTC. Um declínio de 50% ou maior do PSA foi relatado em 36% dos pacientes, com quedas de 30% ou maiores relatadas em 47% e 90% ou maiores quedas em 16%. Foram observadas respostas parciais em 4/22 pacientes (18%) e foi identificada uma melhoria no estado de desempenho em 28%. O tempo médio para a progressão do PSA foi de 24 semanas. Vinte e nove pacientes tiveram contagens de CTC desfavoráveis na linha de base, 10 dos quais (34%) desenvolveram contagens favoráveis após o tratamento. Não houve toxicidade de grau 4 e a única toxicidade de grau 3 foi a fadiga, que ocorreu em 2% dos pacientes. As toxicidade de grau 1-2 mais comuns foram fadiga (32%), náusea (14%), vômito (12%), dispnéia (10%) e edema periférico (9%). A inclusão de prednisona em todos os pacientes resultou em muito menos hipocalemia (5% vs 55%), hipertensão (<5% vs 17%), e retenção de líquidos (9% vs 15%) do que no ensaio da Fase 2 anterior em que a prednisona não fazia parte do regime.
Este regime foi então empregado num ensaio de Fase 3 placebo-controlado. Um total de 1195 pacientes com doença progressiva, terapia prévia com docetaxel e terapia de privação de androgênio em andamento com um nível sérico de testosterona de 50 ng/dL ou menos foram randomizados numa proporção de 2:1 para receber prednisona 5 mg duas vezes ao dia mais a abiraterona 1000 mg diariamente (n = 797) ou placebo (n = 398). O ponto final primário foi a sobrevivência global. Os pontos finais secundários foram tempo para a progressão do PSA, sobrevivência sem progressão e resposta ao PSA. Os dados foram desobstruídos quando uma análise provisória após um seguimento mediano de 13 meses demonstrou que os resultados excederam os resultados pré-estabelecidos. A mediana de sobrevida global foi significativamente maior no grupo de abiraterona (14,8 vs 10,9 meses; p < 0,001). Abiraterona e prednisona produziram uma redução de 35,4% no risco de morte em comparação com prednisona mais placebo. Todos os pontos finais secundários também foram a favor do grupo de abiraterona, incluindo resposta PSA (29% vs 6%; p < 0,001), sobrevida livre de progressão (5,6 vs 3,6 meses; p < 0,001), e tempo para progressão PSA (10,2 vs 6,6 meses; p < 0,001).
Abiraterona foi usada em pacientes com CRPC quimioterápicos em 2 pequenos estudos envolvendo um total de 77 pacientes. Ambos os estudos avaliaram a abiraterona 1000 mg diariamente. No primeiro ensaio, 44 pacientes tinham recebido uma mediana de 3 terapias hormonais prévias, 70% tinham metástases ósseas e 21 tinham doenças mensuráveis. Um declínio de 50% ou maior do PSA foi relatado em mais de 60% dos pacientes e a mediana do tempo de progressão do PSA foi de 8,3 meses. Doze dos 21 pacientes com doença mensurável (57%) alcançaram uma remissão parcial.
No segundo estudo, 33 pacientes receberam abiraterona mais prednisona 5 mg duas vezes ao dia. Os pacientes tinham recebido uma mediana de 2 terapias hormonais prévias. Um declínio de 50% ou maior do PSA foi relatado em 79% dos pacientes e a mediana do tempo de progressão do PSA foi de 16,3 meses. Nove dos 13 pacientes com doença mensurável (69%) alcançaram uma remissão parcial. Estes estudos demonstraram que a abiraterona tem atividade em pacientes com CRPC apesar do uso de 2 ou mais terapias hormonais prévias.
Uma análise provisória da atividade da abiraterona em pacientes com CRPC quimioterápico foi relatada recentemente em um estudo de Fase 3. Pacientes (n = 1088) com doença metastática assintomática ou levemente sintomática foram designados aleatoriamente para receber abiraterona (1000 mg/dia) mais prednisona (5 mg duas vezes ao dia) ou placebo mais prednisona (5 mg duas vezes ao dia). Os pontos finais primários foram a sobrevida radiográfica sem progressão (rPFS) e a sobrevida global. Após um seguimento médio de 22 meses houve uma melhora significativa na rPFS, que foi de 8,3 meses no grupo placebo e ainda não tinha sido alcançada no grupo abiraterona (FC 0,43; IC 95% 0,35 a 0,52; p < 0,0001). A sobrevida global mediana foi de 27,2 meses no grupo placebo e ainda não havia sido alcançada no grupo abiraterone (FC 0,75; IC 95% 0,61 a 0,93; p = 0,0097). O grupo abiraterone teve resultados significativamente melhores nos pontos finais secundários de tempo para início da quimioterapia (25,2 vs 16,8 meses; FC 0,58; IC 95% 0,49 a 0,69; p < 0,0001) e tempo de progressão para PSA (11,1 vs 5,6 meses; FC 0,49; IC 95% 0,42 a 0,57; p < 0,0001). Um comitê de monitoramento independente concluiu que todos os pontos finais favoreceram o grupo de abiraterona e recomendou que o estudo fosse realizado sem cegueira e que os pacientes placebo fossem cruzados para o tratamento com abiraterona. Este foi o primeiro estudo randomizado a demonstrar que a inibição da síntese de andrógenos extragonais pode ter uma sobrevida significativa e vantagem rPFS em pacientes quimioterápicos ingênuos e também pode atrasar o início da quimioterapia. Isto pode levar ao uso da abiraterona antes da quimioterapia.
Efeitos Adversos
Abiraterona foi bem tolerada no ensaio de Fase 3. Os efeitos adversos mais comuns nos grupos de abiraterona e placebo, respectivamente, foram fadiga (44% vs 43%), retenção de líquidos e edema (31% vs 22%), dor nas costas (30% vs 33%), náusea (30% vs 32%), artralgia (27% vs 23%), constipação intestinal (26% vs 31%), dor óssea (25% vs 28%), anemia (23% vs 26%), vômitos (21% vs 25%), e diarréia (18% vs 14%). A maioria destes efeitos foram de grau 1-2. Os efeitos adversos de grau 3-4 mais comuns nos grupos abiraterona e placebo, respectivamente, foram fadiga (9% vs 10%), anemia (7% vs 8%), dor nas costas (7% vs 10%) e dor óssea (6% vs 7%).
Efeitos adversos devido ao aumento dos níveis de mineralocorticóides secundários ao bloqueio de CYP17 foram mais comuns com a abiraterona. Os efeitos específicos que foram significativamente maiores com a abiraterona do que com placebo incluíram retenção de líquidos e edema (31% vs 22%; p = 0,04) e hipocalemia (17% vs 8%; p < 0,001). A coadministração com um corticosteroide reduz a influência da corticotropina e a incidência e gravidade destas reacções. Eventos cardíacos foram mais comuns com a abiraterona (13% vs 11%; p = 0,14). Os efeitos cardíacos mais comuns com a abiraterona e placebo, respectivamente, foram taquicardia (3% vs 2%) e fibrilação atrial (2% vs 1%). A incidência de anormalidades da função hepática foi semelhante entre abiraterone e placebo (10% vs 8%, respectivamente).
Uma erupção óssea foi descrita em um pequeno grupo de pacientes que receberam abiraterone para CRPC avançada. Trinta e três pacientes receberam abiraterona mais prednisona em um ensaio de Fase 2. A PSA foi avaliada na linha de base e mensalmente e as varreduras ósseas foram obtidas na linha de base e a cada 3 ciclos. Uma erupção óssea foi definida como a progressão da doença, conforme descrito no relatório de um radiologista após 3 meses de terapia diante de um declínio de PSA 50% ou maior, que depois melhorou ou permaneceu estável 3 meses depois. Vinte e seis pacientes (79%) obtiveram um declínio de PSA 50% ou maior, 23 dos quais puderam ser avaliados para uma possível erupção óssea escaneada. Doze dos 23 pacientes (52%) tiveram piores escaneamentos ósseos a partir da linha de base aos 3 meses. Aos 6 meses, 4 desses 12 pacientes demonstraram melhora e 7 demonstraram estabilidade. A incidência global da erupção óssea escaneada foi de 48%, observada em 11 dos 23 pacientes avaliáveis. Um paciente apresentou pior cintilografia aos 6 meses, apesar do declínio contínuo do PSA.