O Rei e Rainha de Espanha removeu Cristóvão Colombo do seu cargo de governador em 1500. Desde a sua primeira viagem, Cristóvão Colombo tinha sido Vice-Rei e Governador da Hispaniola. Nesta qualidade, ele nomeou seus três irmãos e dois filhos para altos cargos no governo colonial. Enquanto Colombo continuava a explorar as ilhas do Novo Mundo, o governo sob a sua liderança cometeu atrocidades contra os habitantes nativos da ilha e colonos.
Nascido na República de Génova em 1451, Colombo cresceu ao longo da costa noroeste da Itália. Ainda jovem, começou a trabalhar com seu pai na banca de queijos da família. Aos 10 anos de idade, Colombo foi contratado por destacados comerciantes para trabalhar em navios que transportavam mercadorias da Península Ibérica para a Irlanda. Colombo estabeleceu-se em Lisboa, perto do seu irmão, e continuou a trabalhar para uma proeminente família mercante como expedidor e importador.
Enquanto vivia em Lisboa, Colombo casou, teve um filho e aprendeu a falar latim, português e castelhano. Nunca obteve uma educação formal, mas foi alfabetizado e leu obras de astronomia, geografia e história, demonstrando um interesse particular em relatos de viajantes como Marco Polo.
O mundo em que Colombo nasceu foi um mundo de violência e exploração. Em 1453, Constantinopla caiu para os turcos otomanos. As rotas comerciais que antes eram amigáveis e acolhedoras para os europeus cristãos tinham se tornado perigosas e mortais. Os europeus queriam desesperadamente manter o seu comércio com as rotas das especiarias e da seda asiáticas. Exploradores e marinheiros começaram a procurar novas rotas para a Ásia sobre a terra e o mar. Em 1470, um astrónomo sugeriu ao Rei de Portugal que navegando para oeste da Península Ibérica, os mercadores chegariam facilmente às lucrativas rotas asiáticas.
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Sailores, exploradores, mercadores e monarcas começaram a procurar novas rotas comerciais. Novas tecnologias em navegação marítima e técnicas de construção naval forneceram as ferramentas necessárias para a busca de tais rotas. A Era da Descoberta estava em pleno andamento. Então, em 1488, Bartolomeu Dias chegou ao Cabo da Boa Esperança na ponta sul da África. Esta exploração atrofiada através do Mar Oceano a partir da Europa. Colombo e seu irmão permaneceram comprometidos com um plano para velejar para oeste a partir das Ilhas Canárias.
Christopher e seu irmão mais novo Bartolomeu Dias criaram um plano para velejar para oeste. Ao zarpar das Ilhas Canárias ao largo da costa ocidental de África, Colombo calculou que o Japão estava a cerca de 3700 km de distância. Se ele estivesse certo, e ele acreditava sinceramente que estava, haveria uma nova e rápida maneira de os comerciantes chegarem aos mercados comerciais asiáticos. É claro, a realidade era diferente. Muito poucos exploradores sabiam que havia uma massa terrestre entre as Ilhas Canárias e o Japão.
Para implementar tal exploração, os irmãos Colombo precisavam de apoio financeiro. Por duas vezes apresentaram a sua ideia ao Rei de Portugal que negou o seu apoio à proposta aparentemente estranha. Bartolomeu Colombo foi à Inglaterra numa tentativa de ganhar uma audiência com o então Rei Henrique VII, mas foi negado. Finalmente, os irmãos conseguiram uma audiência com a Rainha Isabel I de Espanha.