O tamanho do tumor e a invasão vascular predizem metástases distantes na fase I do cancro da mama. A classificação distingue metástases precoces e tardias | Journal of Clinical Pathology

DISCUSSÃO

Agora, as pacientes com câncer de mama estágio I constituem um grande grupo de pacientes com bom prognóstico. No entanto, o tratamento adjuvante é frequentemente considerado nestas pacientes e vários fatores prognósticos são utilizados para selecionar aqueles que podem se beneficiar deste tratamento. Nosso presente estudo confirma a importância de vários fatores prognósticos que podem ser todos derivados de uma simples hematoxilina e de uma lâmina corada com eosina. Na análise univariada, encontramos diferenças significativas para o tamanho do tumor, grau Bloom e Richardson, pleomorfismo nuclear, número de figuras mitóticas e invasão de vasos, como também foi encontrado por vários outros autores (recentemente revisados por Mirza e colegas5). Em nosso presente estudo, as diferenças na sobrevivência livre de doenças (DFS) não podem ser explicadas por estadiamento, pois o número de linfonodos examinados foi o mesmo para ambos os grupos. Como outros,14 não pudemos confirmar uma desvantagem para um número elevado de linfonodos negativos, como encontrado por Camp et al.15

O tamanho do tumor é um fator prognóstico bem estabelecido, e aqui confirmamos uma diferença em relação à EDF entre tumores T1 pequenos e grandes, mesmo usando análise multivariada. Outros têm feito observações semelhantes em tumores T1 com relação à SDF,1,16-20 e também com relação à sobrevivência global.16,17,21

A importância do grau do tumor é mais fortemente debatida.22,23 A classificação, usando critérios diferentes, como em nosso presente estudo, tem sido relatada como fator prognóstico no carcinoma estágio I.16,24 A classificação tem sido tornada mais reprodutível e consistente pela modificação de Nottingham do sistema de classificação Bloom e Richardson.12 A reprodutibilidade deste sistema de classificação foi testada e é aceitável,25-27 e parece ter um valor prognóstico com relação à DFS e morte em cânceres negativos de pequenos nós.1,3,19-22,27,28 Entretanto, alguns estudos não relatam um efeito prognóstico de grau em tumores negativos de nós.29 Na análise univariada de fatores prognósticos patológicos também encontramos uma diferença significativa para o grau de tumor, mas isso foi perdido na análise multivariada, como foi o caso em outros estudos.21,27 Estudos que retiveram nota após análise multivariada diferem do nosso estudo pela inclusão de um número menor de fatores prognósticos,1 ou pela inclusão apenas de recidivas precoces e sem recidivas tardias.28

“A seleção com base no tamanho e grau de tumor é superior à seleção com base no tamanho e índice de atividade mitótica, que se pensa ser equivalente”

Em nosso estudo, a significância na análise univariada do número de números mitóticos depende de como os dados são representados, o que pode explicar alguns dos resultados aparentemente conflitantes na literatura: é significativa quando analisada como uma variável contínua, enquanto não é significativa quando analisada como uma variável discreta, quer seja MAI ⩾ 10 versus < 10 ou se existem três grupos de pontuação de contagem mitótica. Estes achados estão de acordo com outros relatos,1,27,28 embora ainda outros estudos tenham encontrado valor prognóstico significativo na análise de dados não contínuos.21,30-33 Estas diferenças podem ser parcialmente explicadas pelo uso de diferentes limiares para o número de valores mitóticos, que foram relatados entre 0,2 e 30/10 campos de alta potência, definindo dois e às vezes três grupos de pacientes.21,30,32,34 Outro problema foi a distribuição desequilibrada dos casos de acordo com a pontuação mitótica, o que aumenta a dificuldade de estabelecer um limiar.32 Isto ilustra que contar números mitóticos não é tão simples quanto parece.9 No entanto, um valor limiar é necessário se a atividade mitótica for utilizada na tomada de decisões terapêuticas.

Agrau nuclear e formação de túbulos foram relatados no passado como fatores prognósticos no carcinoma estágio I.35 Em nosso presente estudo, confirmamos o valor prognóstico do grau nuclear, mas não da formação de túbulos. Entretanto, o grau nuclear foi perdido como fator prognóstico na análise multivariada, como já foi encontrado por outros.21 Genestie et al também não conseguiram confirmar o valor prognóstico desses fatores.32 Os métodos de pontuação tanto do grau nuclear quanto da formação de túbulos foram criticados como pouco reprodutíveis.36,37

A modificação Nottingham do sistema de classificação Bloom e Richardson é usada para o carcinoma ductal normal e também para tipos especiais de câncer de mama, como o carcinoma lobular invasivo, o carcinoma tubular e o carcinoma coloidal. Entretanto, alguns estudos mostram um melhor prognóstico para alguns desses tipos especiais.16,38 Não conseguimos confirmar esses achados, provavelmente devido ao baixo número de tipos de tumores especiais incluídos em nosso estudo. O tipo tumoral não fez diferença para as metástases precoces ou tardias à distância.

A presença de DCIS é estudada principalmente como fator prognóstico para recidiva local. Alguns autores sugerem que o DCIS de alto grau com calcificações tipo casting também é um fator prognóstico para recidivas à distância.39,40 Tabar et al fizeram esta sugestão com base na presença de calcificações tipo casting na mamografia, sem correlacionar estes achados com as lâminas patológicas.39 O estudo de Zunzubegui et al incluíram apenas 15 pacientes com SCDI de alto grau, impossibilitando uma análise mais detalhada de seus achados.40 Não conseguimos confirmar o valor prognóstico do SCDI de alto grau para SDF, assim como Quiet et al.4

Em nosso presente estudo, a invasão de vasos é um importante fator prognóstico para SDF e ainda foi significativo na análise multivariada. Observações semelhantes foram feitas por outros em câncer de mama com relação à SDED,4,16,17,20,28,41,42 e também para sobrevida global.17,21,41-43 No estudo de Rosen et al, o prognóstico das pacientes com doença T1N0 e invasão de vasos linfáticos foi pior do que o das pacientes com doença T1N1 e sugeriram que essas pacientes deveriam receber AST.17 Lauria et al também encontraram o risco relativo de morte por invasão de vasos linfáticos em pacientes com nódulo negativo suficientemente alto para sugerir que esses pacientes deveriam receber tratamento adjuvante.43 A invasão de vasos nem sempre é retida na análise multivariada,28 e em alguns estudos não é um fator prognóstico.3

Fatores prognósticos são usados na seleção de pacientes, incluindo pacientes com doença estágio I, para tratamento AST e/ou hormonal. Aplicamos os critérios de selecção apresentados nas recentes directrizes holandesas para a AST ao nosso estudo para ver quais os pacientes que teriam sido seleccionados.6 Os nossos resultados mostram que a selecção com base no tamanho e grau de tumor é superior à selecção com base no tamanho e MAI, que se pensa ser equivalente. No entanto, também se pode ver que a selecção não é perfeita porque 30 dos 50 pacientes com recidiva à distância não teriam sido seleccionados para tratamento adjuvante. Além disso, 11 dos 50 pacientes controle sem recidiva à distância teriam sido selecionados para a AST. Oferecer tratamento adjuvante a pacientes com um tumor de tamanho ⩾ 1 cm, como foi sugerido,11 selecionaria 47 dos 50 pacientes com metástases distantes, mas também 40 dos 50 pacientes sem metástases distantes (tabela 2). É preciso lembrar que realizamos um estudo caso-controle e que, na população original, apenas 66 dos 561 pacientes com doença de estágio I tiveram uma recidiva à distância, enquanto 495 pacientes não tiveram uma recidiva à distância. Isto mostra que os critérios de seleção para a AST ainda são imperfeitos. Uma mudança no limiar do grau em que o tratamento adjuvante é oferecido foi sugerida como solução para este problema.26 No entanto, em nosso estudo, a sobreposição de valores de classificação entre pacientes com e sem recidiva é considerável, o que sugere que esta não é uma solução atrativa. No passado, foi sugerido que pacientes com câncer de mama com 1,1-2,0 cm de tamanho com embolia de tumor linfático deveriam receber AST.16,43 Este fator de prognóstico foi incluído nas diretrizes canadenses para tratamento adjuvante no câncer negativo de nódulo.10 Nossos dados sobre invasão de vasos apoiam esta estratégia.

Em uma análise separada de pacientes com metástases distantes, usamos o tempo médio de 3,7 anos para metástases distantes para dividir este grupo em casos com metástases precoces e tardias. A comparação destes grupos para Bloom e Richardson grau, índice mitótico e grau nuclear mostrou uma diferença altamente significativa, com grau 3, escore mitótico 3 e grau nuclear 3 sendo associados a metástases precoces a distância. Isto sugere que estes fatores têm um valor prognóstico dependendo da duração do seguimento da doença. Uma observação semelhante foi feita por Page et al para grau tumoral e índice mitótico.27 Curiosamente, o risco de recidiva do câncer de mama também é dependente do tempo, com dois picos – um precoce por volta de 18 meses após a cirurgia e outro por volta de 60 meses.44 Também tem sido sugerido que a AST é eficaz na prevenção de algumas recidivas precoces, mas não é eficaz na prevenção de recidivas tardias.45

Em conclusão, nosso presente estudo mostra que o tamanho do tumor e a invasão dos vasos são os melhores fatores prognósticos para a SDF em pacientes com câncer de mama estágio I. Também demonstra que os critérios de selecção de AST para estas pacientes precisam de ser melhorados. Além disso, mostramos que alguns fatores prognósticos dependem do tempo, o que torna a utilização destes fatores como critérios de seleção para a AST mais complicada.