Ofev 100 mg cápsulas moles

Grupo Farmacoterapeuta: Agentes antineoplásicos, inibidores da proteína cinase, código ATC: L01XE31

Mecanismo de ação

Nintedanib é uma pequena molécula inibidora de tirosina quinase, incluindo os receptores receptor de fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGFR) α e β, receptor de fator de crescimento de fibroblastos (FGFR) 1-3, e VEGFR 1-3. Além disso, o nintedanib inibe Lck (linfócito específico da tirosina-proteína quinase), Lyn (tirosina-proteína quinase lyn), Src (proto-oncogene tirosina-proteína quinase src), e CSF1R (receptor de fator de estimulação de colônia 1) kinases. O Nintedanib liga-se competitivamente à bolsa de ligação da adenosina trifosfato (ATP) destas quinases e bloqueia as cascatas de sinalização intracelular, que demonstraram estar envolvidas na patogénese da remodelação do tecido fibrótico em doenças pulmonares intersticiais.

Efeitos farmacodinâmicos

Em estudos in vitro utilizando células humanas o nintedanib tem demonstrado inibir processos supostamente envolvidos no início da patogénese fibrótica, a libertação de mediadores pró-fibróticos a partir de células monocitárias do sangue periférico e a polarização dos macrófagos para macrófagos activados alternadamente. Foi demonstrado que o Nintedanibe inibe processos fundamentais na fibrose de órgãos, proliferação e migração de fibroblastos e transformação para o fenótipo de miofibroblastos activo e secreção de matriz extracelular. Em estudos com animais em múltiplos modelos de IPF, SSc/SSc-ILD, artrite reumatóide associada ao ILD e outras fibroses orgânicas, o nintedanibe mostrou efeitos anti-inflamatórios e anti-fibróticos no pulmão, pele, coração, rim e fígado. O nintedanibe também exerceu atividade vascular. Ele reduziu a apoptose microvascular dérmica das células endoteliais e atenuou a remodelação vascular pulmonar, reduzindo a proliferação de células musculares lisas vasculares, a espessura das paredes dos vasos pulmonares e a percentagem de vasos pulmonares ocluídos.

Eficácia e segurança clínica

Fibrose pulmonar idiopática (FPI)

A eficácia clínica do nintedanib tem sido estudada em pacientes com FPI em duas fases III, estudos randomizados, duplo-cegos, controlados por placebo, com desenho idêntico (INPULSIS-1 (1199,32) e INPULSIS-2 (1199,34)). Pacientes com linha de base CVF < 50% previstos ou capacidade de difusão de monóxido de carbono (DLCO, corrigido para hemoglobina) < 30% previstos na linha de base foram excluídos dos estudos. Os pacientes foram randomizados numa proporção 3:2 para o tratamento com Ofev 150 mg ou placebo duas vezes ao dia durante 52 semanas.

O desfecho primário foi a taxa anual de declínio da capacidade vital forçada (CVF). Os principais desfechos secundários foram mudança da linha de base do questionário respiratório de Saint George (SGRQ) na pontuação total com 52 semanas e tempo para a primeira exacerbação aguda da IPF.

A taxa anual de declínio da CVF

A taxa anual de declínio da CVF (em mL) foi significativamente reduzida em pacientes que receberam nintedanib em comparação com pacientes que receberam placebo. O efeito do tratamento foi consistente em ambos os estudos. Ver Tabela 3 para resultados de estudos individuais e conjuntos.

Tabela 3: Taxa anual de declínio da CVF (mL) nos estudos INPULSIS-1, INPULSIS-2 e seus dados agrupados – conjunto tratado

Numa análise de sensibilidade que assumiu que em pacientes com dados ausentes na semana 52 o declínio da CVF após o último valor observado seria o mesmo que em todos os pacientes com placebo, a diferença ajustada na taxa anual de declínio entre o nintedanib e o placebo foi de 113.9 mL/ano (IC 95% 69,2, 158,5) na INPULSIS-1 e 83,3 mL/ano (IC 95% 37,6, 129,0) na INPULSIS-2,

Ver Figura 1 para a evolução da mudança da linha de base ao longo do tempo em ambos os grupos de tratamento, com base na análise conjunta dos estudos INPULSIS-1 e INPULSIS-2.

Figura 1: Média (MEV) observada da variação da CVF em relação à linha de base (mL) ao longo do tempo, estudos INPULSIS-1 e INPULSIS-2 agrupados

bid = duas vezes ao dia

Análise de resposta de CVF

Em ambos os estudos INPULSIS, a proporção de respondedores de CVF, definido como pacientes com um declínio absoluto na CVF % previsto não superior a 5% (um limiar indicativo do aumento do risco de mortalidade na IPF), foi significativamente maior no grupo nintedanib em comparação com o placebo. Resultados semelhantes foram observados em análises que utilizaram um limiar conservador de 10%. Ver Tabela 4 para resultados de estudos individuais e conjuntos.

Tabela 4: Proporção de respondedores de CVF com 52 semanas em ensaios INPULSIS-1, INPULSIS-2 e seus dados agrupados – conjunto tratado

1 Pacientes que respondem são aqueles que não têm um declínio absoluto superior a 5% ou superior a 10% na CVF % prevista, dependendo do limiar e com uma avaliação FVC às 52 semanas.

2Baseado numa regressão logística.

Tempo de progressão (≥ 10% de declínio absoluto da CVF % prevista ou morte)

Em ambos os ensaios INPULSIS, o risco de progressão foi estatisticamente significativamente reduzido para pacientes tratados com nintedanib em comparação com placebo. Na análise conjunta, a FC foi de 0,60 indicando uma redução de 40% no risco de progressão para pacientes tratados com nintedanib em comparação com placebo.

Tabela 5: Frequência de pacientes com ≥ 10% de declínio absoluto da CVF % prevista ou morte em 52 semanas e tempo para progressão nos ensaios INPULSIS-1, INPULSIS-2, e seus dados agrupados – conjunto tratado

Mudança da linha de base na pontuação total do SGRQ na semana 52

Na análise conjunta dos testes INPULSIS, a pontuação da linha de base do SGRQ foi de 39,51 no grupo nintedanib e 39,58 no grupo placebo. A média estimada de mudança da linha de base para a semana 52 na pontuação total do SGRQ foi menor no grupo nintedanib (3,53) do que no grupo placebo (4,96), com uma diferença entre os grupos de tratamento de -1,43 (IC 95%: -3,09, 0,23; p=0,0923). Em geral, o efeito do nintedanib sobre a qualidade de vida relacionada à saúde, medida pelo escore total do SGRQ, é modesto, indicando menor piora em comparação ao placebo.

Tempo para a primeira exacerbação aguda do IPF

Na análise conjunta dos ensaios INPULSIS, foi observado um risco numericamente menor de primeira exacerbação aguda em pacientes que receberam nintedanib em comparação ao placebo. Ver Tabela 6 para resultados de estudos individuais e agrupados.

Tabela 6: Frequência de pacientes com exacerbações agudas de IPF durante 52 semanas e tempo para a primeira análise de exacerbação baseada nos eventos relatados pelo investigador nos estudos INPULSIS-1, INPULSIS-2, e seus dados agrupados – conjunto tratado

Em uma análise de sensibilidade pré-especificada, a freqüência de pacientes com pelo menos 1 exacerbação julgada ocorrendo dentro de 52 semanas foi menor no grupo nintedanib (1,9% dos pacientes) do que no grupo placebo (5,7% dos pacientes). A análise de tempo para evento dos eventos de exacerbação adjudicados utilizando dados combinados resultou numa razão de perigo (FC) de 0,32 (IC 95% 0,16, 0,65; p=0,0010).

Análise de sobrevivência

Na análise combinada pré-especificada dos dados de sobrevivência dos ensaios INPULSIS, a mortalidade global durante 52 semanas foi menor no grupo nintedanib (5,5%) em comparação com o grupo placebo (7,8%). A análise do tempo até o óbito resultou numa FC de 0,70 (IC 95% 0,43, 1,12; p=0,1399). Os resultados de todos os parâmetros de sobrevivência (como mortalidade no tratamento e mortalidade respiratória) mostraram uma diferença numérica consistente a favor do nintedanib.

Tabela 7: Mortalidade por todas as causas em 52 semanas nos ensaios INPULSIS-1, INPULSIS-2, e seus dados agrupados – conjunto tratado

Tratamento de longo prazo com Ofev em pacientes com IPF (INPULSIS-ON)

Um ensaio de extensão do Ofev com rótulo aberto incluiu 734 pacientes com IPF. Os pacientes que completaram o período de tratamento de 52 semanas em um estudo INPULSIS receberam o tratamento aberto com Ofev no estudo de extensão INPULSIS-ON. O tempo médio de exposição dos pacientes tratados com Ofev nos ensaios INPULSIS e INPULSIS-ON foi de 44,7 meses (variação de 11,9 a 68,3). Os parâmetros de eficácia exploratória incluíram a taxa anual de declínio da CVF durante 192 semanas que foi de -135,1 (5,8) mL/ano em todos os pacientes tratados e foram consistentes com a taxa anual de declínio da CVF em pacientes tratados com Ofev nos ensaios da fase III da INPULSIS (-113,6 mL/ano). O perfil de eventos adversos do Ofev na INPULSIS-ON foi consistente com o da INPULSIS fase III.

pacientes com comprometimento avançado da função pulmonar (INSTAGE)

INSTAGE foi um ensaio clínico multicêntrico, multinacional, prospectivo, randomizado, duplo-cego, de grupo paralelo em pacientes com IPF com comprometimento avançado da função pulmonar (DLCO ≤ 35% previsto) por 24 semanas. 136 pacientes foram tratados com monoterapia Ofev. O resultado do desfecho primário mostrou uma redução da pontuação total do Questionário Respiratório St Georges (SGRQ) em -0,77 unidades na semana W12, com base na mudança média ajustada da linha de base. Uma comparação post hoc demonstrou que o declínio da CVF nestes pacientes foi consistente com o declínio da CVF em pacientes com doença menos avançada e tratados com Ofev nos ensaios INPULSIS fase III.

O perfil de segurança e tolerabilidade de Ofev em pacientes com IPF com comprometimento avançado da função pulmonar foi consistente com o observado nos ensaios INPULSIS fase III.

Dados adicionais do ensaio INJOURNEY fase IV com Ofev 150 mg duas vezes ao dia e adição de pirfenidona

Tratamento concomitante com nintedanib e pirfenidona foi investigado em um exploratório open-label, ensaio aleatório de 150 mg de nintedanibe duas vezes por dia com pirfenidona de adição (titulada a 801 mg três vezes por dia) em comparação com 150 mg de nintedanibe duas vezes por dia sozinho em 105 pacientes aleatorizados durante 12 semanas. O desfecho primário foi a percentagem de pacientes com eventos adversos gastrointestinais desde a linha de base até à semana 12. Os eventos adversos gastrintestinais foram frequentes e de acordo com o perfil de segurança estabelecido de cada componente. Diarréia, náuseas e vômitos foram os eventos adversos mais frequentes relatados nos pacientes, tratados com pirfenidona adicionada ao nintedanibe versus o nintedanibe sozinho, respectivamente.

Mean (SE) as alterações absolutas da linha de base na CVF na semana 12 foram de -13,3 (17,4) mL em pacientes tratados com nintedanib com pirfenidona de adição (n=48) em comparação com -40,9 (31,4) mL em pacientes tratados com nintedanib sozinho (n=44).

Outras doenças pulmonares intersticiais de fibrose crônica (DPIs) com fenótipo progressivo

A eficácia clínica de Ofev tem sido estudada em pacientes com outras DPIs de fibrose crônica com fenótipo progressivo em um ensaio fase III duplo-cego, randomizado e controlado por placebo (INBUILD). Pacientes com IPF foram excluídos. Pacientes com diagnóstico clínico de DPI em fibrose crônica foram selecionados se apresentavam fibrose relevante (maior que 10% de características fibróticas) na TCAR e apresentavam sinais clínicos de progressão (definidos como declínio da CVF ≥10%, declínio da CVF ≥ 5% e <10% com piora dos sintomas ou das imagens, ou piora dos sintomas e piora das imagens todos nos 24 meses anteriores ao rastreamento). Os pacientes foram obrigados a ter uma CVF maior ou igual a 45% do previsto e uma DLCO de 30% a menos de 80% do previsto. Os pacientes foram obrigados a ter progredido apesar do manejo considerado apropriado na prática clínica para a DPI relevante do paciente.

Um total de 663 pacientes foram randomizados numa proporção de 1:1 para receberem uma oferta de 150 mg ou placebo correspondente por pelo menos 52 semanas. A mediana da exposição Ofev durante todo o estudo foi de 17,4 meses e a média da exposição Ofev durante todo o estudo foi de 15,6 meses. A randomização foi estratificada com base no padrão fibrótico da TCAR, conforme avaliado pelos leitores centrais. 412 pacientes com TCAR com pneumonia intersticial normal (PIU) – semelhante ao padrão fibrótico e 251 pacientes com outros padrões fibróticos de TCAR foram randomizados. Houve 2 populações co-primárias definidas para as análises neste estudo: todos os pacientes (a população geral) e os pacientes com TCAR com padrão fibrótico semelhante à UIP. Os pacientes com outros padrões fibróticos de TCAR representaram a população ‘complementar’.

O desfecho primário foi a taxa anual de declínio da capacidade vital forçada (CVF) (em mL) durante 52 semanas. Os principais desfechos secundários foram mudança absoluta da linha de base no questionário King’s Brief Interstitial Lung Disease Questionnaire (K-BILD) na semana 52, tempo para a primeira exacerbação aguda da DPPI ou morte durante 52 semanas, e tempo para a morte durante 52 semanas.

Patientes tinham uma idade média (desvio padrão) de 65,8 (9,8, 27-87) anos e um percentual médio de CVF previsto de 69,0% (15,6, 42-137). Os diagnósticos clínicos subjacentes de DPIs nos grupos representados no estudo foram pneumonia por hipersensibilidade (26,1%), DPIs auto-imunes (25,6%), pneumonia intersticial idiopática não específica (18,9%), pneumonia intersticial idiopática não classificável (17,2%) e outras DPIs (12,2%).

O estudo INBUILD não foi projetado ou capacitado para fornecer evidências em benefício do nintedanib em subgrupos diagnósticos específicos. Foram demonstrados efeitos consistentes em subgrupos baseados nos diagnósticos de DPIs. A experiência com o nintedanib em DPIs de fibrose progressiva muito raros é limitada.

A taxa anual de declínio na CVF

A taxa anual de declínio na CVF (em mL) durante 52 semanas foi significativamente reduzida em 107,0 mL em pacientes que receberam Ofev em comparação com pacientes que receberam placebo (Tabela 8), correspondendo a um efeito relativo de tratamento de 57,0%.

Tabela 8: Taxa anual de declínio na CVF (mL) durante 52 semanas

1Baseado em uma regressão aleatória do coeficiente com efeitos categóricos fixos do tratamento, padrão de TCAR, efeitos contínuos fixos do tempo, CVF de base, e incluindo interações tratamento por tempo e baseline-by-time

Resultados semelhantes foram observados na população co-primária de pacientes com TCAR com padrão fibrótico tipo UIP. O efeito do tratamento foi consistente na população complementar de pacientes com outros padrões fibróticos de TCAR (interação p-valor 0,2268) (Figura 2).

Figure 2 Forest plot da taxa anual de declínio da CVF (mL) durante 52 semanas na população de pacientes

bid = duas vezes ao dia

Os resultados do efeito do Ofev na redução da taxa anual de declínio da CVF foram confirmados por todas as análises de sensibilidade pré-especificadas e resultados consistentes foram observados nos subgrupos de eficácia pré-especificada: sexo, faixa etária, raça, % de CVF prevista na linha de base e diagnóstico clínico original subjacente de DPI nos grupos.

Figure 3 mostra a evolução da variação da CVF em relação à linha de base ao longo do tempo nos grupos de tratamento.

Figure 3 Média (MEV) observada variação da CVF em relação à linha de base (mL) durante 52 semanas

bid = duas vezes ao dia

Além disso, foram observados efeitos favoráveis de Ofev sobre a variação média absoluta ajustada em relação à linha de base na CVF % prevista na semana 52. A variação média absoluta ajustada da linha de base para a semana 52 em CVF % prevista foi menor no grupo nintedanib (-2,62%) do que no grupo placebo (-5,86%). A diferença média ajustada entre os grupos de tratamento foi de 3,24 (IC 95%: 2,09, 4,40, nominal p<0,0001).

Análise do respondedor CVF

A proporção de respondedores CVF, definidos como pacientes com queda relativa na CVF % prevista não superior a 5%, foi maior no grupo Ofev em relação ao placebo. Resultados semelhantes foram observados em análises utilizando um limiar de 10% (Tabela 9).

Tabela 9: Proporção de respondedores de CVF com 52 semanas em INBUILD

1 Pacientes respondedores são aqueles sem declínio relativo superior a 5% ou superior a 10% de CVF % previstos, dependendo do limiar e com uma avaliação de CVF às 52 semanas (pacientes com dados ausentes na semana 52 foram considerados como não respondedores).

2Baseado em um modelo de regressão logística com CVF base covariada contínua % prevista e padrão de TCFC covariada binária

Tempo de exacerbação da primeira DPI aguda ou morte

Em todo o estudo, a proporção de pacientes com pelo menos um evento de exacerbação da primeira DPI aguda ou morte foi de 13,9% no grupo Ofev e 19,6% no grupo placebo. A FC foi de 0,67 (IC 95%: 0,46, 0,98; nominal p=0,0387), indicando uma redução de 33% no risco de exacerbação da primeira DPI aguda ou morte em pacientes que receberam Ofev em comparação com placebo (Figura 4).

Figure 4 Kaplan-Meier gráfico do tempo para a primeira exacerbação aguda da DPI ou morte durante todo o estudo

bid = duas vezes ao dia

Análise de sobrevivência

O risco de morte foi menor no grupo Ofev em comparação com o grupo placebo. A FC foi de 0,78 (IC 95%: 0,50, 1,21; nominal p=0,2594), indicando uma redução de 22% no risco de morte em pacientes que receberam Ofev em relação ao placebo.

Tempo de progressão (≥ 10% de declínio absoluto da CVF % previsto) ou morte

No estudo INBUILD, o risco de progressão (≥ 10% de declínio absoluto da CVF % previsto) ou morte foi reduzido para pacientes tratados com Ofev. A proporção de pacientes com um evento foi de 35,2% no grupo Ofev e de 48,3% no grupo placebo. A FC foi de 0,66 (IC 95%: 0,53, 0,83; p=0,0003), indicando uma redução de 34% do risco de progressão (≥ 10% de queda absoluta da CVF % prevista) ou óbito em pacientes que receberam Ofev em relação ao placebo.

Qualidade de vida

A variação média ajustada em relação à linha de base no escore total de K-BILD na semana 52 foi de -0,79 unidades no grupo placebo e 0,55 no grupo Ofev. A diferença entre os grupos de tratamento foi de 1,34 (IC 95%: -0,31, 2,98; nominal p=0,1115).

A variação média absoluta ajustada em relação à linha de base nos sintomas de Fibrose Pulmonar (L-PF) na semana 52 foi de 4,28 no grupo Ofev em comparação com 7,81 no grupo placebo. A diferença média ajustada entre os grupos a favor do Ofev foi de -3,53 (IC 95%: -6,14, -0,92; nominal p=0,0081). A variação média absoluta ajustada da linha de base no escore do domínio da tosse L-PF Symptoms na semana 52 foi de -1,84 no grupo Ofev em comparação com 4,25 no grupo placebo. A diferença média ajustada entre os grupos a favor de Ofev foi de -6,09 (IC 95%: -9,65, -2,53; nominal p=0,0008).

Esclerose sistêmica associada à doença pulmonar intersticial (SSc-ILD)

A eficácia clínica de Ofev tem sido estudada em pacientes com SSc-ILD em um ensaio fase III (SENSCIS) duplo-cego, randomizado e controlado por placebo. Os pacientes foram diagnosticados com SSc-ILD com base nos critérios de classificação da SSc do American College of Rheumatology / European League Against Rheumatism e em uma tomografia computadorizada de alta resolução do tórax (TCAR) realizada nos 12 meses anteriores. Um total de 580 pacientes foram randomizados em um 1:1 proporção para receber um lance de 150 mg ou placebo correspondente durante pelo menos 52 semanas, das quais 576 pacientes foram tratados. A randomização foi estratificada pelo estado de anticorpos antitopoisomerase (ATA). Pacientes individuais permaneceram em tratamento de ensaio cego por até 100 semanas (mediana da exposição de Ofev 15,4 meses; média da exposição de Ofev 14,5 meses).

O desfecho primário foi a taxa anual de declínio na CVF durante 52 semanas. Os principais desfechos secundários foram mudança absoluta em relação à linha de base na pontuação de Rodnan Skin Score (MRSS) modificada na semana 52 e mudança absoluta em relação à linha de base na pontuação total do Questionário Respiratório de São Jorge (SGRQ) na semana 52,

Na população total, 75,2% dos pacientes eram do sexo feminino. A idade média (desvio padrão) foi de 54,0 (12,2, 20-79) anos. No total, 51,9% dos pacientes apresentavam esclerose cutânea sistêmica difusa (SSc) e 48,1% apresentavam SSc cutânea limitada. O tempo médio (DP) desde o primeiro aparecimento de um sintoma não-Raynaud foi de 3,49 (1,7) anos. 49,0% dos pacientes estavam em terapia estável com micofenolato na linha de base. O perfil de segurança em pacientes com ou sem micofenolato na linha de base foi comparável.

A taxa anual de declínio da CVF

A taxa anual de declínio da CVF (mL) durante 52 semanas foi significativamente reduzida em 41,0 mL nos pacientes que receberam Ofev em comparação aos pacientes que receberam placebo (Tabela 10), correspondendo a um efeito relativo do tratamento de 43,8%.

Tabela 10: Taxa anual de declínio em CVF (mL) durante 52 semanas

1Baseado em uma regressão aleatória do coeficiente com efeitos categóricos fixos do tratamento, status ATA, sexo, efeitos contínuos fixos do tempo, CVF de base, idade, altura e incluindo interações tratamento a tempo e baseline-by-time. Efeito aleatório foi incluído para interceptação específica do paciente e tempo. Os erros intra-pacientes foram modelados por uma matriz não estruturada de variância-covariância. A variabilidade interindividual foi modelada por uma matriz variância-componentes variância-covariância.

O efeito de Ofev na redução da taxa anual de declínio da CVF foi semelhante nas análises de sensibilidade pré-especificadas e nenhuma heterogeneidade foi detectada em subgrupos pré-especificados (por exemplo, por idade, sexo e uso de micofenolato).

Além disso, foram observados efeitos similares em outros parâmetros de função pulmonar, por exemplo, mudança absoluta em relação à linha de base na CVF em mL na semana 52 (Figura 5 e Tabela 11) e taxa de declínio na CVF em % prevista ao longo de 52 semanas (Tabela 12), fornecendo mais evidências dos efeitos de Ofev na desaceleração da progressão da SSc-ILD. Além disso, menos pacientes no grupo Ofev tiveram um declínio absoluto da CVF > 5% previsto (20,6% no grupo Ofev vs. 28,5% no grupo placebo, OR=0,65, p=0,0287). A queda relativa de CVF em mL > 10% foi comparável entre os dois grupos (16,7% no grupo Ofev vs. 18,1% no grupo placebo, OR=0,91, p=0,6842). Nestas análises, os valores de CVF em falta na semana 52 foram imputados com o pior valor de tratamento do paciente.

Uma análise exploratória de dados até 100 semanas (duração máxima do tratamento no SENSCIS) sugeriu que o efeito sobre o tratamento do Ofev na diminuição da progressão da SSc-ILD persistiu além das 52 semanas.

Figure 5: Média (SEM) observada da variação da CVF em relação à linha de base (mL) durante 52 semanas

bid = duas vezes ao dia

Tabela 11: Mudança absoluta da linha de base em CVF (mL) na semana 52

1Baseado no Modelo Misto para Medidas Repetidas (MMRM), com efeitos categóricos fixos do status ATA, visita, interação tratamento-através da visita, interação baseline-by-visit, idade, sexo e altura. A visita foi a medida repetida. Os erros intra-paciente foram modelados por uma estrutura não estruturada de variância-covariância. A média ajustada foi baseada em todos os pacientes analisados no modelo (não apenas pacientes com uma linha de base e medida na semana 52).

Tabela 12: Taxa anual de declínio da CVF (% prevista) durante 52 semanas

1Baseado em uma regressão aleatória do coeficiente com efeitos categóricos fixos do tratamento, status ATA, efeitos contínuos fixos do tempo, FVC de base e incluindo interações tratamento por tempo e baseline-by-time. Efeito aleatório foi incluído para interceptação específica do paciente e tempo. Os erros intra-pacientes foram modelados por uma matriz de variância-covariância não-estruturada. A variabilidade interindividual foi modelada por uma matriz variância-componentes variância-covariância

Mudança da linha de base em Rodnan Skin Score modificado (MRSS) na semana 52

A variação média absoluta ajustada da linha de base em MRSS na semana 52 foi comparável entre o grupo Ofev (-2,17 (IC 95% -2,69, -1,65)) e o grupo placebo (-1,96 (IC 95% -2,48, -1,45)). A diferença média ajustada entre os grupos de tratamento foi de -0,21 (IC 95% -0,94, 0,53; p = 0,5785).

Mudança da linha de base em St. George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ) na semana 52

A variação média absoluta ajustada da linha de base na pontuação total do SGRQ na semana 52 foi comparável entre o grupo Ofev (0,81 (IC 95% -0,92, 2,55)) e o grupo placebo (-0,88 (IC 95% -2,58, 0,82)). A diferença média ajustada entre os grupos de tratamento foi de 1,69 (IC 95% -0,73, 4,12; p = 0,1711).

Análise de sobrevivência

Mortalidade em todo o estudo foi comparável entre o grupo Ofev (N = 10; 3,5%) e o grupo placebo (N = 9; 3,1%). A análise do tempo até a morte em todo o estudo resultou em uma FC de 1,16 (IC 95% 0,47, 2,84; p = 0,7535).

Intervalo QT

Num estudo dedicado em pacientes com câncer de células renais, medidas de QT/QTc foram registradas e mostraram que uma única dose oral de 200 mg de nintedanib, bem como várias doses orais de 200 mg de nintedanib administradas duas vezes ao dia por 15 dias não prolongaram o intervalo QTcF.

População pediátrica

A Agência Europeia de Medicamentos dispensou a obrigação de submeter os resultados dos estudos com Ofev em todos os subgrupos da população pediátrica no IPF (ver secção 4.2 para informação sobre o uso pediátrico).