OMIM Entrada – % 100070 – AORTIC ANEURYSM, FAMILIAL ABDOMINAL, 1; AAA1

TEXTO

Aneurisma aórtico abdominal é uma desordem multifactorial com múltiplos factores de risco genético e ambiental. O distúrbio pode ocorrer como parte de uma síndrome hereditária ou isoladamente (resumo de Kuivaniemi et al., 2003).

Heterogeneidade genética do aneurisma da aorta abdominal

Locos adaptados para aneurisma da aorta abdominal incluem AAA1 no cromossomo 19q13; AAA2 (609782) no cromossomo 4q31; AAA3 (611891) no cromossomo 9p21; e AAA4 (614375) no cromossomo 12q13.

Loosemore et al. (1988) descreveram 2 irmãos com aneurisma de aorta abdominal aos 58 e 62 anos de idade, cujo pai morreu de aneurisma de aorta abdominal rompido aos 72 anos de idade. Quatro outros irmãos morreram de infarto do miocárdio aos 47 a 61 anos de idade. Loosemore et al. (1988) sugeriram que uma deficiência de colágeno tipo III (ver 120180) poderia ser a base para a formação do aneurisma. A proporção de colágeno tipo III nas biópsias de pele do antebraço foi citada como refletindo com precisão a proporção na aorta e foi dita como sendo baixa nos irmãos.

Ward (1992) procurou associação de artérias periféricas dilatadas com doença aneurismática da aorta medindo os diâmetros das artérias femorais, poplíteas, braquiais, carótidas comuns, carótidas internas e carótidas externas por meio de varredura duplex de fluxo colorido em 30 indivíduos controle e 36 pacientes com aneurisma da aorta compatível para idade, sexo, hábitos tabagistas e hipertensão. O diâmetro médio das artérias periféricas foi significativamente maior em pacientes com aneurismas da aorta do que em controles em todos os locais de medição. A dilatação da artéria periférica foi identificada em locais que raramente, ou nunca, estão envolvidos em aterosclerose. Ward (1992) concluiu que existe uma diátese dilatadora generalizada na doença aneurismática da aorta que pode não estar relacionada com a aterosclerose.

No estudo de Verloes et al. (1995), casos familiares do sexo masculino mostraram uma idade significativamente mais precoce na ruptura e uma maior taxa de ruptura em comparação com casos esporádicos do sexo masculino, bem como uma tendência (p menor que 0,05) para uma idade mais precoce de diagnóstico.

AAA ocorre entre aproximadamente 1,5% da população masculina com mais de 50 anos de idade. Vários estudos indicaram um aumento da freqüência entre parentes de primeiro grau de pacientes com AAA. Os aneurismas das artérias periféricas (femoral, poplítea e ilíaca isolada) são menos comuns que os aneurismas da aorta (Lawrence et al., 1995), e a arteriomegalia (doença aneurismática difusa) é ainda menos comum (Hollier et al., 1983). Aneurismas periféricos e arteriomegalia apresentam alto risco para complicações como ruptura, embolia ou trombose.

Tilson e Seashore (1984) relataram 50 famílias nas quais o aneurisma da aorta abdominal tinha ocorrido em 2 ou mais parentes de primeiro grau, principalmente do sexo masculino. Em 29 famílias, múltiplos irmãos (até 4) foram afetados; em 2 famílias, 3 gerações foram afetadas; e em 15 famílias, pessoas em 2 gerações foram afetadas. Foram observados três pedigrees complexos: um em que ambos os pais e 3 filhos foram afetados; um em que um homem e seu tio paterno foram afetados; e um em que um homem e seu pai e seu tio-avô materno foram afetados. Nas famílias de “uma geração”, havia 3 com apenas fêmeas afetadas, incluindo um conjunto de gêmeos idênticos. Os autores concluíram que se um único gene é responsável, é provável que seja autossômico, mas que um mecanismo multigênico não pode ser excluído.

Clifton (1977) relataram 3 irmãos afetados.

Na Carolina do Norte, Johnson et al. (1985) descobriram que os homens brancos têm uma freqüência de aneurisma da aorta abdominal cerca de 3 vezes maior do que nos homens negros, mulheres negras, ou mulheres brancas; todos os 3 últimos grupos tinham aproximadamente freqüências comparáveis. A frequência foi determinada por um levantamento de autópsias e um levantamento de tomografias computorizadas abdominais em indivíduos com mais de 50 anos de idade.

Johansen e Koepsell (1986) compararam os históricos familiares de 250 pacientes com aneurisma de aorta abdominal com os de 250 indivíduos de controle. Entre os sujeitos de controle, 2,4% relataram um parente de primeiro grau com um aneurisma, comparado com 19,2% dos pacientes com aneurisma de aorta abdominal. Considerou-se que isso representa um aumento estimado de 11,6 vezes no risco de aneurisma da aorta abdominal entre pessoas com um parente afetado de primeiro grau. Os autores sugeriram que a triagem não invasiva para detectar aneurisma precoce da aorta abdominal pode ser justificada nos familiares das pessoas afetadas.

Borkett-Jones et al. (1988) trouxeram para 4 o número de conjuntos relatados de gêmeos idênticos concordantes para o aneurisma da aorta abdominal. Em um estudo prospectivo de 9 anos de 542 pacientes consecutivos submetidos à operação para aneurisma da aorta abdominal, Darling et al. (1989) descobriram que 82 (15,1%) tinham um parente de primeiro grau com aneurisma, em comparação com 9 (1,8%) do grupo de controle de 500 pacientes de idade e sexo semelhantes, sem doença aneurismática. Os pacientes com aneurisma de aorta abdominal familiar eram mais propensos a serem mulheres (35% vs 14%), e os homens com aneurisma de aorta abdominal familiar tendiam a ser cerca de 5 anos mais jovens do que as mulheres. Não foi encontrada diferença significativa entre os pacientes com aneurismas de aorta abdominal não-familiar e familiar em extensão anatômica, multiplicidade, doença oclusiva associada, ou tipo sanguíneo. O risco de ruptura foi fortemente correlacionado com a doença familiar e a presença de um membro feminino com aneurisma (63% vs 37%). Darling et al. (1989) sugeriram o termo “síndrome da viúva negra”, devido ao significado sombrio da presença de uma mulher afetada na família.

Fitzgerald et al. (1995) avaliaram a incidência de aneurisma da aorta abdominal nos irmãos de 120 pacientes conhecidos por terem AAA. Doze por cento dos irmãos tiveram um aneurisma, incluindo 22% dos irmãos do sexo masculino, mas apenas 3% dos irmãos do sexo feminino. Os irmãos masculinos com hipertensão tinham maior probabilidade de ter AAA.

No estudo de Verloes et al. (1995), o risco relativo para irmãos do sexo masculino de um paciente do sexo masculino era de 18. A análise de segregação com o modelo misto deu efeito único genético com herança dominante como a explicação mais provável para a ocorrência familiar. A freqüência do alelo mórbido foi de 1:250, e sua penetração relacionada à idade não foi maior que 0,4.

Como parte de uma revisão do aneurisma da aorta abdominal como um processo multifatorial, Henney (1993) revisou os estudos familiares e a genética molecular. Em uma revisão focada em aspectos cirúrgicos, Ernst (1993) comentou que “há pouco suporte para aterosclerose como causa unitária…vários fatores parecem ter um papel importante, incluindo o agrupamento familiar…”.

Por questionário e consultas telefônicas, Verloes et al. (1995) coletaram dados familiares sobre 324 probandos com aneurisma da aorta abdominal e determinaram pedigrees multigeracionais em 313 famílias, incluindo 39 com múltiplos pacientes afetados. Houve 276 casos esporádicos (264 homens; 12 mulheres); 81 casos pertenciam a pedigrees multigeracionais (76 homens; 5 mulheres).

Baird et al. (1995) coletaram informações de 126 probandos com aneurisma de aorta abdominal e 100 controles (pacientes com cirurgia de catarata) referentes a AAA. De 427 irmãos de probandos, 19 (4,4%) tinham AAA provável ou definitivo, comparado com 5 (1,1%) de 451 irmãos de controles. Os riscos cumulativos de AAA ao longo da vida aos 83 anos de idade foram de 11,7% e 7,5%, respectivamente. O risco de AAA começou em uma idade mais precoce e aumentou mais rapidamente para os irmãos de prova do que para os irmãos de controle. A comparação de risco, baseada nos resultados da triagem de 54 sondas de irmãos geograficamente acessíveis e dos 100 controles, mostrou um padrão semelhante. AAA foi encontrado no ultra-som em 10 irmãos de sondas, ou 19%, em comparação com 8% dos controles.

Lawrence et al. (1998) construíram pedigrees para parentes de primeiro grau de 140 pacientes que receberam o diagnóstico de aneurisma arterial periférico, arteriomegalia ou AAA de 1988 a 1996 em Salt Lake City, Utah. Os pacientes com aneurisma arterial periférico (n = 40) tiveram uma taxa de 10% (4 de 40) de incidência familiar de um aneurisma, os pacientes com AAA (n = 86) tiveram uma taxa de 22% (19 de 86) de incidência familiar, e os pacientes com arteriomegalia (n = 14) tiveram uma taxa de 36% (5 de 14) de incidência familiar. AAA foi o aneurisma mais comumente diagnosticado entre parentes de primeiro grau (86%; 24 de 28). A maioria dos aneurismas (85%) ocorreu entre os homens. Lawrence et al. (1998) sugeriram que parentes de pacientes com AAA, aneurisma arterial periférico ou arteriomegalia podem ser rastreados por meio de um exame físico para doença aneurismática periférica. A triagem por meio de exame ultra-sonográfico da aorta deve ser limitada aos familiares de primeiro grau de pacientes com aneurismas da aorta ou arteriomegalia.

Rossaak et al. (2000) citaram uma incidência familiar de 11 a 20% para AAA.

Kuivaniemi et al. (2003) identificaram 233 famílias com pelo menos 2 indivíduos diagnosticados com aneurismas de aorta abdominal. As famílias eram originárias de 9 nacionalidades diferentes, mas todas eram brancas. Havia 653 pacientes com aneurisma nestas famílias, com uma média de 2,8 casos por família. A maioria das famílias eram pequenas, com apenas 2 indivíduos afetados. Havia, no entanto, 6 famílias com 6, 3 com 7, e 1 com 8 indivíduos afetados. A maioria dos probandos (82%) e os familiares afetados (77%) eram do sexo masculino, e a relação mais comum com o probando era o irmão. A maioria das famílias (72%) parecia mostrar um padrão de herança autossômica recessiva, enquanto em 58 famílias (25%), aneurismas de aorta abdominal foram herdados de forma autossômica dominante, e em 8 famílias, a agregação familiar poderia ser explicada por herança autossômica dominante com penetração incompleta. Nas 66 famílias onde os aneurismas da aorta abdominal foram herdados de maneira dominante, 141 transmissões da doença de uma geração para outra foram identificadas, e as transmissões de homem para homem, homem para mulher, mulher para homem e mulher para mulher ocorreram em 46%, 11%, 32%, e 11%, respectivamente. Kuivaniemi et al. (2003) concluíram que o aneurisma da aorta abdominal é uma desordem multifatorial com múltiplos fatores genéticos e de risco ambiental.

Newman et al. (1994) e outros apontaram um papel das metaloproteinases de matriz (MMPs) no estágio final do AAA. A atividade das MMPs é controlada de perto pelo equilíbrio de seus ativadores, como o plasmina, e seus inibidores. Uma mutação que reduz a transcrição do ativador do plasminogênio inibidor (PAI1; 173360) resultaria em um aumento da atividade do ativador do plasminogênio tecidual (PLAT; 173370). Isto, por sua vez, aumentaria a conversão do plasminogênio inativo (173350) para sua forma ativa, plasmina, e aumentaria a ativação do zymogen das MMPs. Jean-Claude et al. (1994) observaram níveis aumentados de plasminogênio em AAAs.

É possível que aneurismas se desenvolvam devido a alterações estruturais em proteínas de matriz extracelular (ECM) como elastina (130160), colágenos, e proteoglicanos. Tais alterações no colagénio tipo III (ver 120180), no entanto, demonstraram ser causas raras tanto de aneurismas da aorta abdominal como de aneurismas intracranianos (ver 105800). Outra alternativa é que as enzimas que degradam as moléculas estruturais contribuem para a formação de aneurismas. As metaloproteinases de matriz (MMPs) são enzimas de decomposição dos tecidos conjuntivos que podem desempenhar um papel nas alterações estruturais da parede arterial através da degradação de colágenos e outras moléculas de matriz extracelular. MMP3 (185250), MMP9 (120361), e PAI1 estão presentes em níveis aumentados nos aneurismas da aorta abdominal (Yoon et al., 1999). Promotores desses genes contêm polimorfismos com alelos que exibem diferentes atividades transcripcionais in vitro.

Yoshimura et al. (2005) observaram um alto nível de JNK fosforilado (MAPK8; 601158) no tecido AAA humano. Pela análise de microarranjo de DNA de células musculares lisas aórticas de ratos, eles demonstraram que Jnk programa um padrão de expressão gênica que cooperativamente melhora a degradação da matriz extracelular, enquanto suprime enzimas biossintéticas do ECM, como Lox (153455) e Plod1 (153454). Nas células monócito-macrófagas humanas e no tecido AAA, o JNK desempenhou um papel na secreção de MMP9. A inibição seletiva de Jnk in vivo não só impediu o desenvolvimento de AAA, mas também causou a regressão de AAA estabelecido em 2 modelos de camundongos. Yoshimura et al. (2005) concluíram que a JNK é uma molécula de sinalização proximal na patogênese de AAA que atua promovendo o metabolismo anormal do ECM.

Existem sugestões de várias fontes de que AAA e aterosclerose podem ser doenças diferentes. Em sua população de AAA, Rossaak et al. (2000) encontraram uma incidência de diabetes mellitus de 6%. Eles sugeriram que essa incidência relativamente baixa em pacientes com AAA contrastou com a incidência de doença aterosclerótica e deram suporte à noção de que essas duas doenças são de fato distintas. A aparente associação de um polimorfismo PAI1 (4G/5G; 173360.0002) com AAA familiar (ver GENÉTICA MOLECULAR) foi outra observação que questionou a idéia de que a aterosclerose causa AAA: enquanto a variante 4G do PAI1 mostra um papel protetor no AAA, ela é indesejável no contexto de doença arterial coronariana e aterosclerose (Harris, 2001).

Shibamura et al. (2004) realizaram uma varredura de AAA por todo o genoma usando análise de ligação de pares relativos afetados (ARP) que incluiu covariatos para permitir a heterogeneidade genética. Eles encontraram forte evidência de ligação (lod = 4,64) a uma região próxima ao marcador D19S433 em 51.88 cM no cromossoma 19 com 36 famílias (75 ARPs) ao incluir sexo e o número de parentes afetados de primeiro grau da probanda como covariantes. Eles então genotiparam 83 famílias adicionais para os mesmos marcadores e digitaram marcadores adicionais para todas as famílias e obtiveram uma pontuação de alojamento de 4,75 com sexo, número de parentes de primeiro grau afetados, e sua interação como covariáveis, próximo ao marcador D19S416 (58,69 cM).

Confirmação pendente

Elmore et al. (2009) conduziram um estudo de associação genómica em 123 casos AAA e 112 controles combinados para idade, sexo e histórico de tabagismo, e identificaram 4 SNPs associados a AAA em LD forte dentro de um bloco haplótipo no cromossoma 3p12,3. Um dos SNPs desta região, rs7635818, foi genotipado em 502 casos AAA e 736 controles (p = 0,017) e um conjunto de replicação de 448 casos e 410 controles (p = 0,013; combinado p = 0,0028 e combinado OR = 1,33); a análise no subconjunto de 391 casos e 241 controles com histórico de tabagismo mostrou uma associação ainda mais forte (p = 0,00041; OR, 1,80). Elmore et al. (2009) observaram que a região associada à AAA está localizada aproximadamente 200 kbp a montante do gene CNTN3 (601325) do local de início da transcrição.

Associações pendentes de confirmação

Yoon et al. (1999) realizaram estudos de associação usando polimorfismos nos genes MMP3 (185250), MMP9 (120361), e PAI1 (173360) e DNA isolado de 47 pacientes AAA, 57 pacientes com aneurisma intracraniano (IA), e 174 controles, todos da Finlândia. A frequência do alelo MMP3 5A (185250.0001) foi um pouco maior no AAA do que no grupo controle (corrigido p = 0,0609), enquanto que as frequências do alelo MMP3 no grupo IA não diferiram das dos controles. Estes achados sugerem que o alelo MMP3 5A transcrição mais ativo pode ser um fator de risco genético para AAA entre os finlandeses. Os achados estavam de acordo com estudos anteriores que demonstraram níveis mais altos de expressão de MMP3 em AAA do que em tecidos controle. Yoon et al. (1999) descobriram que os genótipos PAI1 e MMP9, incluindo o polimorfismo PAI1 4G/5G (173360.0002), não se associaram a aneurismas.

Notando que a variante 5G do polimorfismo PAI1 4G/5G está associada com menor inibição dos ativadores de plasminogênio e, consequentemente, aumento da conversão de plasminogênio em plasminogênio e aumento da ativação de MMPs, Rossaak et al. (2000) estudaram as proporções dos genótipos 4G:5G em 190 pacientes com AAA, incluindo 39 pacientes com histórico familiar forte, e 163 controles, e constataram que 26% dos pacientes com AAA familiar eram homozigotos 5G comparados com 13% da população controle. A freqüência dos alelos 4G foi de 0,47 nos AAA familiares, contra 0,62 nos pacientes não-familiares (P = 0,02) e 0,61 na população controle (p = 0,03).

Histologicamente, os AAAs são caracterizados por sinais de inflamação crônica, remodelamento destrutivo da matriz extracelular e depleção das células musculares lisas vasculares (Steinmetz et al., 2003). Ogata et al. (2005) fazem a hipótese de que os genes envolvidos nesses eventos poderiam abrigar alterações e tornar os indivíduos mais suscetíveis a aneurismas. Eles analisaram 387 indivíduos caucasianos com AAA e 425 controles para 14 polimorfismos em 13 genes candidatos, e encontraram associação significativa entre variação no gene TIMP1 (305370) e AAA em homens sem história familiar (p = 0,0047 para nt+434 e p = 0,015 para rs2070584).

Baas et al. (2010) realizaram um estudo de associação dos SNPs nos genes receptores TGF-beta TGFBR1 (190181) e TGFBR2 (190182) e AAA em uma população holandesa. Na análise do estágio 1 de 376 casos e 648 controles, 3 dos 4 TGFBR1 SNPs e 9 dos 28 TGFBR2 SNPs tinham valor de p inferior a 0,07. Genotipagem destes PNs em uma coorte independente de 360 casos e 376 controles no estágio 2 associação confirmada (p menor que 0,05) para o mesmo alelo de 1 PN na TGFBR1 e 2 PNs na TGFBR2. A análise conjunta dos 736 casos e 1.024 controles mostrou associações estatisticamente significativas desses SNPs, que se mantiveram após correção adequada para testes múltiplos (TGFBR1 rs1626340, OR = 1,32, IC 95% 1,11-1,56, p = 0,001; TGFBR2 rs1036095, OR = 1,32, IC 95% 1,12-1,54, p = 0,001; rs4522809, OR = 1,28, IC 95% 1,12-1,46, p = 0,0004). Baas et al. (2010) concluíram que a variação genética em TGFBR1 e TGFBR2 associa-se com AAA na população holandesa.