OMIM Entry – * 611785 – ATP-BINDING CASSETTE, SUBFAMILY B, MEMBRO 5; ABCB5

TEXTO

ABCB5 pertence à superfamília transportadora ATP-binding cassete (ABC) de proteínas de membrana integral. Estas proteínas participam no transporte de transmembrana dependente de ATP de moléculas estruturalmente diversas, desde pequenos íons, açúcares e peptídeos até moléculas orgânicas mais complexas (Chen et al., 2005).

Através de uma pesquisa de homólogos de ABCB1 (171050), seguida de RT-PCR de RNA de melanócitos epidérmicos primários humanos e uma linha celular maligna de melanoma, Frank et al. (2003) clonaram ABCB5. A proteína 812-aminoácida deduzida tem 5 hélices transmembranas ladeadas por domínios extracelulares e intracelulares de ligação ATP. A ABCB5 compartilha 54% e 56% de identidade de aminoácidos com ABCB1 e ABCB4 (171060), respectivamente. RT-PCR detectou ABCB5 em melanócitos e células melanoma, mas não em células mononucleares do sangue periférico ou linhas de células tumorais não melanoma. A análise Western blot revelou uma proteína ABCB5 endógena de 89-kD em melanócitos e células de melanoma. A citometria de fluxo mostrou ABCB5 expresso na superfície celular das células de câncer de mama transfectadas.

Por meio do rastreamento de uma biblioteca de cDNA melanoma, Chen et al. (2005) clonaram 2 variantes de emendas de ABCB5, que eles chamaram de ABCB5-alfa e -beta. ABCB5-alfa e -beta divergem após o exon 6, com ABCB5-alfa incluindo um sétimo exon que codifica seu 3-prime UTR, e ABCB5-beta incluindo mais 14 exons. A proteína ABCB5-alfa-aminoácido 131 tem uma massa molecular calculada de 15 kD. Tem um motivo de assinatura ABC e uma sequência de consenso Walker B, mas nenhuma sequência de consenso Walker A. Em contraste, a ABCB5-beta tem um motivo de assinatura N-terminal ABC e um motivo Walker B, seguido por 6 domínios transmembrana e Walker A-terminal C, assinatura ABC e motivos Walker B. RT-PCR detectou expressão preferencial de ambos ABCB5-alfa e -beta em melanomas, sem expressão no útero normal, pulmão ou placenta. Northern blot analysis detected ABCB5 transcripts of 2.4 to 7.5 kb in melanoma cells, but not in any normal human tissues examined. RT-PCR mostrou expressão de ABCB5-alfa e -beta em melanócitos normais e de ABCB5-beta em células epiteliais de pigmento retiniano.

Frank et al. (2003) descobriram que o ABCB5, assim como o ABCB1, induziu efluxo de rodamina nas linhas celulares transfectadas de câncer de mama. O ABCB5 foi altamente expresso em melanócitos epidérmicos humanos mono e multinucleados com um fenótipo progenitor positivo CD133 (PROM1; 604365). Frank et al. (2003) mostraram que células poliplóides ABCB5-positivas foram geradas pela fusão celular, e este processo foi especificamente aprimorado pelo bloqueio ABCB5. Os híbridos de células multinucleadas deram origem à progênie mononucleada, demonstrando que a fusão contribuiu para o crescimento e diferenciação da cultura.

Frank et al. (2005) mostraram que o ABCB5 foi expresso em melanomas malignos clínicos e marcou preferencialmente um subconjunto de células tumorais hiperpolarizadas com um fenótipo de células-tronco CD133 positivo em culturas de melanomas malignos e melanomas clínicos. O bloqueio do ABCB5 com anticorpos monoclonais anti-ABCB5 reverteu a resistência à doxorubicina em uma linha celular de melanoma e aumentou o acúmulo de doxorubicina intracelular, indicando que o efluxo mediado pelo ABCB5 foi o mecanismo de resistência à doxorubicina nestas células. A expressão de ABCB5 em um painel de células da linha de câncer correlacionou-se significativamente com a resistência do tumor à doxorubicina.

Ksander et al. (2014) mostraram que o ABCB5 marca as células estaminais limbais e é necessário para a manutenção, desenvolvimento e reparação das células estaminais limbais (LSC). Além disso, Ksander et al. (2014) demonstraram que os LSCs com ABCB5 positivo para humanos ou murinos prospectivamente isolados possuem a capacidade exclusiva de restaurar completamente a córnea ao enxertar ratos com deficiência de LSC em modelos de transplante xenogénico ou syngénico. O ABCB5 é expresso preferencialmente em LSCs rotulados em camundongos e LSCs p63-alfa positivos em humanos (ver 603273). Consistente com estes achados, a frequência de LSC ABCB5-positivos é reduzida em pacientes com deficiência de LSC. A perda de função do Abcb5 em camundongos com abcb5 knockout causou o esgotamento dos LSCs quiescentes devido a uma maior proliferação e apoptose, e resultou numa diferenciação corneana defeituosa e na cicatrização de feridas. Ksander et al. (2014) concluíram que seus dados juntos forneceram evidências de que o ABCB5 identifica os LSCs mamíferos.

Frank et al. (2003) determinaram que o gene ABCB5 contém 19 exons e spans 108 kb. Chen et al. (2005) determinaram que o gene ABCB5 contém pelo menos 20 exons.

Por análise de sequência genômica, Frank et al. (2003) mapearam o gene ABCB5 para o cromossomo 7p21-p15.3. Frank et al. (2005) afirmaram que o gene ABCB5 mapeia para o cromossoma 7p15.3.