Overdose de acetaminofeno

I. O que todo médico precisa saber.
II. Confirmação diagnóstica: Tem a certeza que o seu paciente tem uma overdose de acetaminofeno?
A. História Parte I: Reconhecimento do Padrão:
B. História Parte 2: Prevalência:
C. História Parte 3: Diagnósticos concorrentes que podem imitar a overdose de acetaminofen
D. Resultados de exames físicos.
E. Que testes diagnósticos devem ser realizados?
Que estudos laboratoriais (se houver) devem ser encomendados para ajudar a estabelecer o diagnóstico? Como devem ser interpretados os resultados?
Que estudos de imagem (se houver) devem ser encomendados para ajudar a estabelecer o diagnóstico? Como devem ser interpretados os resultados?
F. Testes diagnósticos sobreutilizados ou “desperdiçados” associados a este diagnóstico?
III. Gerenciamento Padrão.
A. Manejo imediato.
B. Dicas de Exame Físico para Guiar o Manejo.
C. Testes laboratoriais para monitorar a resposta e ajustes no manejo.
D. Manejo a longo prazo.
E. Efeitos colaterais comuns do manejo
IV. Manejo com Co-Morbidades
A. Insuficiência Renal.
B. Insuficiência hepática.
C. Insuficiência Cardíaca Sistólica e Diastólica
D. Doença das Artérias Coronárias ou Doença Vascular Periférica
E. Diabetes ou outros problemas endócrinos
F. Malignidade
G. Imunossupressão (HIV, esteróides crônicos, etc).
H. Doença Pulmonar Primária (DPOC, Asma, DPI)
I. Questões Gastrointestinais ou Nutricionais
J. Questões Hematológicas ou de Coagulação
K. Demência ou Doenças Psiquiátricas/Tratamentos
A. Considerações sobre o Sign-out While Hospitalized.
B. Antecipação do tempo de internação.
C. Quando o paciente está pronto para a alta.
Quando deve ser providenciado acompanhamento clínico e com quem.
Que testes devem ser realizados antes da alta para permitir a melhor primeira visita clínica.
Que testes devem ser pedidos como ambulatório antes, ou no dia da visita clínica.
E. Considerações sobre a colocação.
F. Prognóstico e Aconselhamento ao Paciente.
A. Normas e Documentação do Indicador Principal.
B. Profilaxia adequada e outras medidas para prevenir a readmissão.
VII. Qual a evidência?

I. O que todo médico precisa saber.

Acetaminofen é uma ingestão tóxica comum, resultando em mais de 400 mortes por insuficiência hepática fulminante nos Estados Unidos a cada ano. Este onipresente analgésico over-the counter tem sido considerado seguro em ingestões diárias de menos de 4gm por dia. No entanto, ingestações maiores podem ser mortais, resultando em toxicidade hepática e insuficiência hepática fulminante. O acetaminofeno é metabolizado no fígado. Aproximadamente 90% é conjugado com glucuronida ou sulfato para formar metabólitos não tóxicos, enquanto 5% é metabolizado através da enzima citocromo p450 de função mista oxidase para um metabólito tóxico, N-acetil-p-benzoquinona imina (NAPQI).

Com dosagem normal, o NAPQI é desintoxicado por glutationa (GSH) para metabólitos não tóxicos. Entretanto, na overdose de acetaminofen, as vias de conjugação são sobrecarregadas resultando em aumento do NAPQI e depleção do GSH, o que, em última instância, leva a lesão hepática. Apesar da gravidade da overdose e da ingestão de acetaminofeno, existe um antídoto eficaz na acetilcisteína. Este deve ser administrado o mais rápido possível para minimizar o dano hepático.

II. Confirmação diagnóstica: Tem a certeza que o seu paciente tem uma overdose de acetaminofeno?

A toxicidade de acetaminofeno deve estar elevada em qualquer lista de diagnóstico diferencial sempre que se suspeite de ingestão intencional. Na fase inicial, o paciente pode estar assintomático ou manifestar apenas sintomas não específicos. O médico deve ter um baixo índice de suspeita para esta substância tóxica em qualquer overdose. As ingestões agudas de acetaminofeno geralmente levam à toxicidade com doses superiores a 7,5-10 gramas em adultos e 150mg/kg em crianças. As ingestões crônicas de doses supra-terapêuticas também podem causar lesão hepática em populações vulneráveis (principalmente alcoólicos crônicos).

A. História Parte I: Reconhecimento do Padrão:

A intoxicação aguda por acetaminofen desenvolve-se em quatro estágios pós-ingestão. Nas 24 horas iniciais, os pacientes podem estar assintomáticos ou ter sintomas e achados inespecíficos como náuseas, vômitos, anorexia, dor abdominal, palidez e letargia. Durante o segundo estágio, que começa 24-48 horas após a ingestão, os pacientes podem desenvolver evidência de toxicidade hepática, mas são clinicamente assintomáticos. Mais comumente, enzimas hepáticas elevadas são observadas durante o segundo estágio, embora existam estudos que indicam que isso pode ocorrer no primeiro.

No terceiro estágio, em aproximadamente 72 horas, ingestões tóxicas de acetaminofen podem se manifestar como insuficiência hepática fulminante, incluindo encefalopatia, coagulopatia e possível falência progressiva de múltiplos órgãos. Durante o quarto e último estágio, a partir das 72-96 horas, pode ocorrer a cicatrização pós-engengestão e recuperação completa.

B. História Parte 2: Prevalência:

Acetaminofen sozinho ou em combinação compreende aproximadamente 15% das fatalidades associadas à ingestão nos Estados Unidos. Dada a prevalência desta ingestão e a facilidade dos testes laboratoriais iniciais, todos os pacientes com potencial ingestão ou insuficiência hepática inexplicada devem ser avaliados quanto à toxicidade do acetaminofeno. As populações de pacientes com risco aumentado de hepatoxicidade por acetaminofen incluem aqueles com enzimas p450 induzidas que levam ao aumento da formação de NAPQI ou aqueles com redução das reservas de GSH.

O indutor mais comumente encontrado para a formação de NAPQI é o etanol. Portanto, alcoólicos crônicos estão em risco teórico de toxicidade aumentada, embora a significância clínica não tenha sido estabelecida e as diretrizes de tratamento permaneçam as mesmas. Da mesma forma, isoniazida e ácido valpróico podem induzir a formação de NAPQI, resultando em pior toxicidade hepática. As reservas de GSH estão esgotadas em pacientes desnutridos, resultando em aumento do risco de toxicidade por acetaminofen em pacientes com anorexia nervosa, doença crônica levando a má nutrição e alcoolismo crônico. O jejum de uma doença febril e idade avançada também são fatores de risco para lesão hepática.

C. História Parte 3: Diagnósticos concorrentes que podem imitar a overdose de acetaminofen

Na fase inicial da ingestão aguda de acetaminofen, o diagnóstico pode permanecer obscuro, pois os sintomas não são específicos. Uma vez observadas as evidências de toxicidade hepática, o principal diagnóstico concorrente é o da hepatite viral. No mundo em desenvolvimento esta é a causa mais comum de insuficiência hepática, entretanto, nos Estados Unidos predomina a lesão induzida por drogas.

A toxicidade por acetaminofen geralmente se apresenta com um curso clínico progressivo mais rápido e maior gravidade da doença do que outras causas de insuficiência hepática. As aminotransferases são marcadamente elevadas e o tempo de protrombina prolonga-se na toxicidade da acetaminofena. No entanto, existe um potencial aumentado para a regeneração e recuperação hepática. Muitas outras drogas têm sido implicadas na toxicidade hepática, mas a insuficiência hepática é extremamente rara. Alcoólicos que apresentam níveis de Aspartato Transaminase (AST) superiores a 1000u/l devem ser avaliados quanto à toxicidade da acetaminofena, pois só a hepatite alcoólica raramente apresenta níveis de AST superiores a 300u/l. A verificação de um nível de acetaminofen irá esclarecer o diagnóstico.

D. Resultados de exames físicos.

Não há resultados de exames físicos específicos que esclareçam o diagnóstico de toxicidade por acetaminofen. Inicialmente os pacientes podem demonstrar ternura no quadrante superior direito. À medida que a doença progride os achados físicos serão os de insuficiência hepática, incluindo encefalopatia com asterixia, icterícia e possível sangramento por coagulopatia.

E. Que testes diagnósticos devem ser realizados?

Nenhum

Que estudos laboratoriais (se houver) devem ser encomendados para ajudar a estabelecer o diagnóstico? Como devem ser interpretados os resultados?

Todos os pacientes com suspeita de toxicidade aguda por acetaminofen devem ter um nível de 4 horas de pós-gingestão traçado e plotado em um nomograma de tratamento de Rumack-Matthew. Os níveis séricos de acetaminofeno na ou acima da linha conectada 200ug/ml às 4 horas e 6,25ug/ml às 24 horas predizem consistentemente a hepatotoxicidade e são referidos como a provável linha de toxicidade. Um nível acima desta linha é a indicação para a terapia com acetilcisteína na Europa. Nos Estados Unidos a Food and Drug Administration (FDA) baixou o limiar de tratamento em 25% e esta possível linha de toxicidade é utilizada para determinar a acetilcisteína, que deve ser iniciada em qualquer paciente que apresente níveis de acetilcisteína iguais ou superiores a esta linha.

Tipicamente a dose tóxica corresponde a 150mg/kg ou 7,5-10gm ingeridos no adulto saudável. Entretanto, as ingestões relatadas são freqüentemente imprecisas e o nomograma deve ser usado para determinar as decisões de tratamento. Se houver suspeita de overdose de alívio prolongado de Tylenol, o nível de 4 horas pode ser impreciso e deve ser considerado um nível de repetição às 6 horas. Medicamentos ou condições que atrasam o esvaziamento gástrico podem ter uma absorção retardada. Em caso de dúvida quanto ao tempo, deve ser estabelecido um nível inicial seguido de um segundo nível 4 horas mais tarde. Em pacientes com overdoses não agudas o nomograma não é útil e a tomada de decisão clínica deve ser baseada em evidências de toxicidade hepática.

Além dos níveis de acetaminofen, testes de função hepática (LFTs) e fatores de coagulação devem ser desenhados para avaliar a lesão hepática e/ou falência. Maior do que 24 horas após a dobradura, o nível de acetaminofeno pode ser inferior ao limite de alguns métodos de detecção laboratorial. Se houver suspeita de toxicidade por acetaminofen, as LFTs podem ser usadas para orientar as decisões de tratamento. Se a AST e a alanina transaminases (ALT) estiverem elevadas, deve ser assumido que o paciente está no segundo estágio de toxicidade da acetaminofena e a terapia com acetilcisteína deve ser iniciada. Se as LFTs estiverem normais e o nível de acetilcisteína for indetectável, a terapia com acetilcisteína pode ser retida.

Que estudos de imagem (se houver) devem ser encomendados para ajudar a estabelecer o diagnóstico? Como devem ser interpretados os resultados?

Nenhum

F. Testes diagnósticos sobreutilizados ou “desperdiçados” associados a este diagnóstico?

Nenhum

III. Gerenciamento Padrão.

A. Manejo imediato.

Como em todas as intoxicações, a descontaminação gastrointestinal deve ser considerada. Todos os pacientes adultos que se apresentem dentro de 4 horas após uma ingestão conhecida de acetaminofen superior a 7,5gm e que estejam alerta e capazes de proteger suas vias aéreas devem receber carvão ativado (1gm/kg), a menos que haja contra-indicações. Os pacientes que são intubados também podem receber carvão ativado, embora a intubação não deva ser realizada para este fim. Coingestantes são comuns e pacientes com overdose devem ser avaliados para outras toxidromas.

Em todas as ingestões agudas de acetaminofen em que o nível esteja acima da provável linha de toxicidade hepática, a terapia com acetilcisteína deve ser iniciada. A maioria recomenda que todas as ingestões acima da possível toxicidade hepática também sejam tratadas imediatamente. Em pacientes com ingestões supra-terapêuticas crônicas, a acetilcisteína deve ser utilizada se houver evidência de lesão hepática.

Os pacientes com suspeita de ingestão de acetaminofen de curso temporal pouco claro devem ser tratados com acetilcisteína mesmo que o acetaminofen seja indetectável, se houver evidência de lesão hepática. A eficácia da acetilcisteína tem sido demonstrada em pacientes que apresentam insuficiência hepática fulminante, independentemente do tempo após a ingestão, sendo, portanto, recomendado seu uso em pacientes com elevação das enzimas hepáticas induzida por acetaminofen, independentemente do tempo de ingestão.

Existem dois regimes de acetilcisteína aprovados pelo FDA, um que é oral e outro que é intravenoso (IV). O regime oral começa com uma dose de carga de 140mg por quilograma de peso corporal e continua com uma dose de manutenção de 70mg por quilograma a cada 4 horas para 17 doses. O regime IV consiste numa dose de carga de 150mg por quilograma de peso corporal durante 15-60 minutos, seguida de uma infusão de 12,5mg por quilograma durante 4 horas. Isto é concluído com uma infusão de 16 horas de 6,25mg por quilograma.

Embora a eficácia da acetilcisteína tenha sido demonstrada, não existem dados convincentes para apoiar o uso preferencial da terapia oral ou intravenosa. As decisões sobre a via de administração devem ser tomadas com base na capacidade do paciente de tomar e tolerar a acetilcisteína oral, bem como o ambiente, o acesso e a disponibilidade do medicamento. Aqueles que apresentam atraso ou insuficiência hepática devem receber terapia intravenosa. Ambas as formas são relativamente baratas e acessíveis na maioria dos hospitais.

O controle de Poison está prontamente disponível para informações adicionais de toxicologia e deve ser contatado pelo 1-800-222-1222 em qualquer envenenamento clinicamente significativo.

As pacientes devem ser avaliadas quanto a suicídio e perigo pessoal. Aqueles em quem há suspeita de ingestão intencional devem ser iniciados com as devidas precauções suicidas. A consulta psiquiátrica deve ser considerada para possível manejo psiquiátrico hospitalar.

B. Dicas de Exame Físico para Guiar o Manejo.

Na maioria das ingestões de acetaminofen, os sinais de toxicidade não são específicos e os achados do exame físico são inúteis. No entanto, pacientes com lesão hepática devem ser monitorados para sinais sugestivos de insuficiência hepática aguda. Classicamente, isso incluiria encefalopatia, icterícia e sangramento para indicar coagulopatia.

Insuficiência hepática aguda pode ter efeitos multissistêmicos adicionais que devem ser considerados. A taquicardia pode ser vista devido à resposta inflamatória sistêmica e ao estado de alto débito, que pode ocorrer. A hipotensão pode se desenvolver como resultado disso e prejudicar a produção de glicocorticóides. A hipoglicemia pode complicar o quadro devido à diminuição da gluconeogênese hepática e do estado catabólico do paciente. Pancreatite, síndrome do desconforto respiratório agudo e insuficiência renal podem ocorrer. Complicações imediatas de risco de vida da insuficiência hepática aguda incluem edema cerebral e hipertensão intracraniana, o que deve desencadear cuidados e intervenções ao nível da unidade de terapia intensiva (UTI) para prevenir a hérnia.

C. Testes laboratoriais para monitorar a resposta e ajustes no manejo.

O curso da terapia com acetilcisteína foi padronizado para 72 horas para dosagem oral e 20 horas para dosagem intravenosa. No entanto, o momento ideal para descontinuar a acetilcisteína é uma fonte de debate. Alguns têm defendido o término precoce da terapia oral em pacientes com LFT normal e níveis indetectáveis de acetilcisteína.

Conversamente, em pacientes com LFT elevada e níveis detectáveis de acetilcisteína, muitos toxicólogos recomendam a continuação da terapia com acetilcisteína até que uma melhora significativa seja notada (ou seja, acetilcisteína foi metabolizada e LFT está normal ou próxima do normal). Portanto, os níveis de acetaminofeno e LFTs devem ser monitorados a cada 12 horas em pacientes com evidência de lesão hepática e recebendo terapia com acetilcisteína para determinar adequadamente o curso do tratamento.

Patientes demonstrando sinais de toxicidade hepática significativa devem ser acompanhados de perto para sinais de insuficiência hepática fulminante e devem ter monitoramento de múltiplos sistemas. Os parâmetros de coagulação devem ser verificados regularmente, bem como eletrólitos, creatinina, glicose e o estado ácido-base do paciente.

A maioria dos pacientes terá uma recuperação completa; entretanto, um pequeno número necessitará de transplante hepático para sobrevivência. Esforços têm sido feitos para desenvolver critérios prognósticos para prever com precisão a necessidade de transplante hepático. Embora todos os critérios avaliados tenham tido alguma limitação, os mais amplamente aceitos e bem validados são os critérios do King’s College (KCC).

De acordo com estes, o transplante hepático de emergência é indicado em pacientes com envenenamento por acetaminofeno com pH arterial inferior a 7,3 ou todos os seguintes: encefalopatia de grau III ou IV e tempo de protrombina superior a 100 segundos e creatinina sérica superior a 3,4mg/dl. Pacientes com esses indicadores prognósticos devem ser transferidos emergentemente para um centro de cuidados terciários para serem avaliados para transplante hepático.

D. Manejo a longo prazo.

Em pacientes que sobrevivem ao insulto inicial sem necessidade de transplante o prognóstico é bom e a recuperação completa da toxicidade da acetaminofena é esperada em 5-10 dias. Em overdoses acidentais deve ser dado aconselhamento em relação à dosagem segura de acetaminofeno. Para pacientes com overdoses intencionais, a consulta psiquiátrica e o manejo devem ser iniciados para garantir a segurança do paciente.

E. Efeitos colaterais comuns do manejo

O principal efeito colateral ao regime oral da acetilcisteína é náusea e vômito. A dose oral deve ser repetida se o paciente vomitar dentro de 1 hora após ter recebido este antídoto. A resposta adversa ao regime EV mais comumente relatada é uma reação anafilactoide, que tem sido relatada em 15% dos pacientes que recebem acetilcisteína EV. Isto resolve-se frequentemente com terapias como a difenidramina e ocasionalmente com corticosteróides e broncodilatadores. No entanto, ocorreram reacções potencialmente fatais.

Usualmente, a acetilcisteína intravenosa pode ser reiniciada a um ritmo mais lento após a reacção ter diminuído sem qualquer dificuldade adicional. Os efeitos adversos mais graves da acetilcisteína intravenosa foram observados em crianças nas quais ocorreu edema cerebral e hiponatremia devido à mistura ou dosagem inadequada da acetilcisteína.

IV. Manejo com Co-Morbidades

N/A

A. Insuficiência Renal.

Nenhuma mudança no gerenciamento padrão. Não é necessário ajuste da dose para acetilcisteína.

B. Insuficiência hepática.

Não há dados que sugiram que pacientes com insuficiência hepática crônica sejam mais suscetíveis à toxicidade por acetaminofen e, em geral, aqueles com doença hepática pré-existente não são mais suscetíveis à toxicidade hepática induzida por drogas.