De acordo com o Liber Pontificalis, ele nasceu na Grécia e foi um filósofo; no entanto, isto é incerto, e é contestado por historiadores ocidentais modernos argumentando que os autores do Liber Pontificalis o confundiram com o do autor contemporâneo Xystus, que foi um estudante grego de pitagorismo.
Sixtus II restaurou as relações com as igrejas africanas e orientais que tinham sido rompidas pelo seu predecessor sobre a questão do batismo herético levantada pela heresia do Novacianismo.
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Nas perseguições sob o imperador Valério em 258, numerosos bispos, sacerdotes e diáconos foram mortos. O Papa Sisto II foi uma das primeiras vítimas desta perseguição, sendo decapitado em 6 de agosto. Ele foi martirizado juntamente com seis diáconos – Januarius, Vincentius, Magnus, Stephanus, Felicissimus e Agapitus. Lawrence de Roma, seu diácono mais conhecido, sofreu o martírio em 10 de agosto, quatro dias depois de seu bispo.
Sixtus é considerado por alguns como sendo o autor da escrita pseudo-cipriana Ad Novatianum, embora esta visão não tenha encontrado aceitação geral. Outra composição escrita em Roma, entre 253 e 258, é geralmente aceita como sendo sua.