Perampanel: Novo mecanismo para o tratamento da epilepsia

Apesar da melhor gestão médica com medicamentos anti-convulsivos disponíveis, aproximadamente 20-40 por cento dos pacientes com epilepsia permanecem refratários aos medicamentos anti-epilépticos disponíveis.1 Portanto, novos agentes farmacológicos com novos mecanismos têm sido procurados para atender à necessidade não atendida. Perampanel (Fycompa. Eisai, Inc.) está recentemente disponível para uso nos Estados Unidos e está em uso na Alemanha desde setembro de 2012. Com base em dados de três ensaios clínicos aleatórios, o perampanel foi aprovado para o tratamento adjunto de pacientes que sofrem de epilepsia parcial com ou sem generalização secundária com pelo menos 12 anos de idade.1,2

MECANISMO

Perampanel tem um novo mecanismo de ação. Perampanel (PER) é o primeiro receptor agonista de ácido isoxazolepropiônico (AMPA) da classe ativo oralmente, seletivo, não competitivo alfa-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolepropiônico.3 Os receptores AMPA são receptores excitatórios ionotrópicos pós-sinápticos com sítios de ligação ao glutamato.3 Pensa-se que os receptores AMPA participam da indução de convulsões através da sincronização da sinalização glutamátrica excitatória.4 Ensaios pré-clínicos consideraram o perampanel eficaz na prevenção de convulsões em modelos de ataque parcial e convulsões generalizadas, incluindo: modelo de eletrochoque máximo, modelo de convulsão audiogênica, modelo de convulsão induzida por pentilenotetrazol, modelo de cintilação amígdaloide e modelo de eletrochoque de 6 Hz.1,4 Verificou-se que o perampanel in vitro inibia o aumento mediado pela AMPA no cálcio intracelular que era dependente da concentração, o que se pensa reduzir a excitabilidade neuronal.4,5 O efeito do perampanel in vitro nos receptores de NMDA estava presente, mas não era significativo.4 Em modelos de camundongos de convulsões tônicas clônicas generalizadas e de ausência de convulsões PER provou ser mais potente na prevenção de convulsões do que a carbamazepina e o valproato de sódio, e houve evidência de sinergismo com fenitoína, carbamazepina e valproato.4

TRIAL CLÍNICO

O suporte primário da aprovação de PER veio de três ensaios clínicos fase três, especificamente identificados como 304, 305 e 306. Esses estudos foram utilizados para identificar uma dose mínima efetiva e estabelecer uma faixa de dose efetiva.7 Todos os estudos utilizaram um grupo experimental composto de pacientes com epilepsia refratária, apesar de um a três medicamentos antiepilépticos.5,6,7 Todos os estudos envolveram uma fase de linha de base de seis semanas para coleta de dados de linha de base de convulsões, seguida por uma fase de titulação de seis semanas e uma fase de manutenção de 13 semanas.5,6,7 Os pontos finais foram taxa de resposta de 50% e mudança percentual na freqüência de convulsões.5,6,7

Trial 304. Trezentos e oitenta e oito pacientes foram randomizados numa proporção de 1:1:1 para 8mg perampanel diariamente, 12mg perampanel diariamente, ou placebo. A variação média percentual na freqüência de convulsões e a taxa de resposta de 50% para o grupo de 8mg foram de -26,3% e 37,6% e -34,5% e 36,1% para o grupo de 12mg, que mostraram melhora em relação ao placebo.6

Trial 305. Trezentos e oitenta e seis pacientes foram randomizados numa proporção de 1:1:1 para 8mg perampanel diariamente, 12mg perampanel diariamente, ou placebo.7 A mediana da variação percentual da freqüência de convulsões e 50% das taxas de resposta foram de -30,5% e 33,3% para a dose de 8mg e -33,9% e -17,6% para a dose de 12mg.7 Tanto a dose de 8mg como a de 12mg mostraram melhora em relação ao placebo.7

Trial 306. Sete-centos e seis pacientes foram randomizados numa proporção de 1:1:1:1 para 2mg, 4mg, 8mg de perampanel diariamente ou placebo.5 A mediana da variação percentual na freqüência de convulsões e as taxas de resposta foram de 50%: -13,6% e 20,% para a dose de 2mg, -23,3%, 28,5% para a dose de 4mg, e -30,8% e 34,9% para a dose de 8mg.5 As respostas foram significativas quando comparadas ao placebo para as doses diárias de 4mg e 8mg.5 A dose de 2mg não foi estatisticamente diferente em comparação ao placebo.5

No total, estes estudos suportam uma redução da dose de resposta à carga de apreensão para PER em doses de 4-12mg por dia.

PHARMACOLOGY

PER tem uma semi-vida longa de 70-120 horas, o que permite uma dose diária.1,2,5 A dose recomendada varia de 4-12mg com base nas trilhas clínicas referidas acima.1,2 PER é rápida e completamente absorvida após a administração oral.1 Concentrações plasmáticas em estado estacionário são alcançadas dentro de 14 dias após a administração oral.5 A ligação de proteínas é 95%.1 PER tem metabolismo significativo através do sistema p450, portanto; a concentração de PER pode ser significativamente reduzida na presença de indutores p450, como fenitoína ou carbamazepina.1,2 Entretanto, não se acredita que PER afete a concentração plasmática de outras drogas antiepilépticas. Em modelos animais, não houve nenhum impacto significativo na fertilidade nem foram identificados efeitos teratogênicos.5 O início da terapia com perampanel requer uma titulação por etapas. A dose inicial de PER é de 2mg diários para pacientes que não estão na indução de DEA e 4mg diários para pacientes na indução de agentes indutores. PER pode ser aumentado semanalmente em 2mg para uma dose total de 12mg diários, dependendo da tolerabilidade e controle de convulsões.2 A titulação deve ser retardada em pacientes idosos ou com comprometimento hepático leve a moderado.2 PER não é recomendado para pacientes com insuficiência renal ou hepática grave.2

EFEITOS LATERATIVOS

Os efeitos colaterais são consistentes com os observados em outros medicamentos antiepiléticos e consistem principalmente de tontura, sonolência, diplopia, ataxia.2 Durante os três ensaios do tratamento fase III, os efeitos secundários emergentes mais comuns foram tonturas, sonolência, ataxia, dor de cabeça e irritabilidade.5,6,7 As convulsões, definidas como >50% aumentadas em relação à linha de base, foram observadas em oito a 11% dos pacientes tratados com 2-12 mg de PER em comparação com um aumento de 10 a 15% nos grupos de placebo.5,6 O aumento de peso foi observado acima do da população de placebo.6 Com exceção do ganho de peso, foram observados efeitos adversos dependentes da dose.5,6,7 Tonturas e sonolência foram os efeitos colaterais mais comuns que provocaram a descontinuação do medicamento ou a redução da dose.5,6 Particularmente notável, dado o mecanismo de ação, os efeitos adversos psiquiátricos não incluíram eventos comportamentais, como aqueles observados com intoxicação por pcp.6 Entretanto, os EC psiquiátricos incluíram insônia, ansiedade, agressão, estado confuso e raiva.6 Não foram observadas mudanças significativas no ECG.5

EXPERIÊNCIA A DATA

Perampanel estava disponível para uso na Alemanha antes dos EUA. A experiência inicial com 74 pacientes com perampanel adicional foi relatada entre setembro de 2012 e junho de 2013.8 Essa população foi notada como refratária a múltiplos outros medicamentos, cirurgia de epilepsia e neuroestimulação, e incluiu múltiplos tipos de convulsões especificamente: LGS, estrutural e metabólico e idiopático.8 Os pacientes deste estudo estavam tomando entre uma e quatro drogas antiepilépticas na linha de base.8 Nesta população de difícil reação, os autores relatam uma taxa de resposta de 46%, determinada por uma redução das crises de 50% ou mais.8 Eventos adversos foram principalmente tonturas e sonolência, como previsto em estudos anteriores.8

Mais recentemente, Krauss et al. relataram resultados de segurança global para pacientes participantes do estudo de extensão 307. Este estudo seguiu mais de 1.200 pacientes que tinham completado previamente um dos três ensaios de tratamento fase III para PER.10 Os pacientes foram titulados na dose máxima tolerada seguida de manutenção do rótulo aberto.10 Não foram observadas novas preocupações de segurança e as reduções na frequência de convulsões foram estáveis para pacientes com até três anos de exposição ao PER.10

CONCLUSÃO

PER é um novo medicamento antiepiléptico disponível com um novo mecanismo que demonstrou ser promissor em ensaios clínicos e uso clínico precoce. A eficácia é semelhante e os efeitos colaterais são consistentes com outros DEA previamente aprovados.

Michelle L. Dougherty, MD é diretor do Capital Institute for Neurosciences Epilepsy and Seizure Disorders Program at Capital Health in Pennington, NJ.

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2. Inserção de pacoteycompa
3. Steinhoff, BJ. Introdução: Perampanel- Novo modo de ação e nova opção para pacientes com epilepsia. Epilepsia. (55 supp. 1) pp. 1-2, 2014.
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5. Krauss, GL. Et al. Estudo aleatório fase III 306: Perampanel adjunto para convulsões parciais refratárias. Neurologia, 78: 1408-1415, 2012.
6. French, JA. Et al. Perampanel adjunto para convulsões parciais de início refratárias: Estudo aleatório da fase III 304. Neurologia, 79: 589-596, 2012.
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9. Rugg-Gunn, F. Efeitos adversos e perfil de segurança do perampanel: Uma revisão dos dados agrupados. Epilepsia, 55(suppl. 1):13-15,2014.
10. Krauss, GL. Et al. Long-term safety of perampanel and apreizure outcomes in refractory partial-onset crises e secondarily generalized crises: Resultados do estudo de extensão da fase III 307. **(*):1-11, 2014.