Discussão
Poucas outras diretrizes obtiveram aceitação global quase universal como diretriz AAP de 2014 sobre bronquiolite. Portanto, nossa análise dos ensaios clínicos registrados sobre o tratamento da bronquiolite viral aguda teve duas questões-chave: (1) Poderia uma lacuna na publicação ter influenciado as recomendações da diretriz e (2) a diretriz afetou o status de publicação dos ensaios clínicos subsequentes?
Para a primeira parte da nossa análise, apenas os ensaios clínicos cujos resultados poderiam estar disponíveis antes da conclusão da diretriz da AAP foram levados em consideração. Poucas opções terapêuticas foram recomendadas na diretriz: oxigênio (dada uma saturação de oxigênio abaixo de 90%), ingestão adequada de líquidos, e inalação com soro hipertônico. Não foram identificados estudos não publicados sobre a ingestão de oxigênio ou fluidos suplementares. No entanto, dois estudos sobre o uso de soro hipertônico foram concluídos, mas não foram publicados antes da publicação da diretriz AAP. A diretriz dá uma recomendação fraca para administrar soro hipertônico nebulizado a bebês e crianças hospitalizadas por bronquiolite, mas não recomenda o seu uso no departamento de emergência (DE). Um dos estudos inéditos comparou as taxas de hospitalização de lactentes que se apresentaram à DE com bronquiolite durante o ano de uso da salina hipertônica nebulizada com os dois anos anteriores, quando a salina hipertônica nebulizada não era usada em um único centro na França (NCT01460524). Somente neste estudo foram inscritos 2580 pacientes, cerca de 10% a mais do que a soma de todos os pacientes (2294) de 14 estudos analisados na diretriz AAP. Assim, os resultados deste estudo podem muito bem ter afectado as recomendações para o uso de soro fisiológico hipertónico na DE. O outro ensaio clínico não publicado (NCT01238848) estudou os efeitos da soro fisiológico hipertônico versus soro normal em combinação com albuterol em 82 crianças já hospitalizadas por bronquiolite moderada. É improvável que este estudo tivesse tido um impacto nas recomendações da AAP.
A diretriz da AAP aconselha explicitamente contra várias outras medidas terapêuticas: broncodilatadores (albuterol ou salbutamol), antibióticos, epinefrina, esteróides, e fisioterapia torácica. Em nossa análise, não encontramos estudos inéditos sobre o uso de broncodilatadores ou antibióticos. Um ensaio clínico inédito com 82 participantes (NCT00435994) investigou a produção de VEGF a partir da lavagem nasal após inalação com epinefrina em lactentes com bronquiolite e controles saudáveis, respectivamente. Assim, os resultados publicados deste estudo não teriam afetado a diretriz. Identificamos um estudo não publicado com 94 pacientes sobre o uso de esteróides na bronquiolite aguda (NCT02571517). Neste estudo, crianças que tinham sido hospitalizadas por bronquiolite moderada a grave receberam metilprednisolona intravenosa e/ou prednisolona oral durante sete dias. Vários desfechos clínicos (escores de gravidade da doença, radiografias de tórax, admissão à UTIP, necessidade de ventilação mecânica) foram definidos como desfechos primários e secundários no 7º dia. Curiosamente, a diretriz da AAP concentra-se nas taxas de admissão hospitalar em relação ao uso de esteróides, mas não dá evidências de falta de eficiência em crianças já hospitalizadas por bronquiolite. Assim, os resultados deste estudo inédito podem ter tido um impacto nas recomendações oficiais. Várias das recomendações da diretriz são apoiadas por evidências de baixa qualidade, por exemplo, a recomendação de não administrar oxigênio suplementar se SpO2 >90% (Expert Opinion; Evidence quality D). Muitos bebés com bronquiolite após a alta do hospital têm uma SpO2 basal inferior à dos bebés de controlo saudável e um elevado índice de dessaturação de oxigénio durante o sono. As consequências fisiopatológicas e clínicas da hipoxemia noturna leve e especialmente do tipo intermitente são desconhecidas, portanto, são necessárias mais pesquisas.
Terapias para bronquiolite também existem, nas quais os ensaios clínicos estão listados no registro, mas que não são abordados na diretriz. Montelukast é mencionado no Apêndice 1 como um termo de pesquisa MedLine, mas o seu uso não é discutido no texto. A base de dados de ensaios clínicos lista um total de seis estudos sobre montelukast na bronquiolite, dois dos quais investigaram apenas a farmacocinética. Dos quatro ensaios clínicos restantes, dois foram publicados. Um pequeno estudo com 53 participantes não encontrou benefício do montelukast em pacientes com doença aguda. Um segundo estudo multicêntrico com 1125 participantes concentrou-se na bronquiolite pós-RSV durante um período de observação de 24 semanas . Mais uma vez, os efeitos benéficos do montelukast não foram observados. Por outro lado, identificámos dois ensaios randomizados controlados não publicados sobre o uso de montelukast na bronquiolite aguda, ambos com um número significativo de participantes (NCT01370187: n = 146; NCT00863317: n = 141). Pode-se especular que a AAP teria aconselhado contra montelukast na diretriz se os resultados dos dois estudos não publicados tivessem chegado à mesma conclusão que os publicados.
Finalmente, analisamos a base de dados para descobrir se a diretriz da AAP poderia ter afetado o status de publicação de estudos clínicos em crianças com bronquiolite aguda. Foi impressionante que a taxa de estudos não publicados tenha dobrado após a publicação da diretriz. Entre os estudos não publicados concluídos após 2014, quatro foram sobre o uso de soro hipertónico nebulizado (NCT02538458, NCT02233985, NCT03143231, NCT03614273). É provável que, dada a recomendação pelo menos fraca da diretriz de usá-la em pacientes hospitalizados, haja um viés de publicação em relação aos resultados positivos. Em outras palavras, a simples confirmação das recomendações oficiais pode não ter valido a pena o esforço de publicação. O mesmo pode ser válido para dois outros estudos não publicados sobre o uso combinado de soro hipertônico, dexametasona e epinefrina (NCT01834820) e fisioterapia torácica, respectivamente (NCT02853838). Por outro lado, existem terapias possíveis que podem ser abordadas em uma revisão da diretriz num futuro próximo, como o uso de cânula nasal de alto fluxo (HFNC). Como existem vários estudos clínicos que encontraram efeitos positivos da HFNC na bronquiolite aguda, talvez isto motive os principais investigadores a publicar os resultados de três estudos recentes ainda não publicados (NCT02791711, NCT01498094, NCT02856165).
Este estudo tem várias limitações. Não investigamos outras bases de dados de ensaios clínicos (por exemplo, EU-CTR ou o Registo Alemão de Ensaios Clínicos), porque ClinicalTrials.gov é geralmente considerado o maior e mais importante registo de ensaios clínicos. Apenas os ensaios clínicos registados puderam ser analisados porque a existência de ensaios não registados não era transparente para nós. A fim de evitar que um ensaio clínico fosse erroneamente classificado como não publicado, realizamos uma pesquisa bibliográfica semântica no PubMed e GoogleScholar e contatamos os investigadores e patrocinadores. Assumimos que os dados submetidos ao ClinicalTrials.gov eram precisos e completos, conforme mandado pela FDAAA . Não comparamos se o plano de análise estatística pré-especificado e as questões de pesquisa pré-especificadas do estudo eram consistentes com os relatórios publicados, pois essa informação não era de domínio público para todos os estudos.
Em conclusão, o viés de publicação ou a lacuna de publicação é uma questão ubíqua na ciência clínica. Cada vez mais, os resultados dos estudos não são relatados em tempo hábil, ou não são publicados de forma alguma. A terapia da bronquiolite viral aguda é uma tarefa importante para os pediatras durante o inverno, e é apoiada por uma diretriz altamente apreciada que é seguida em todo o mundo. Mas mesmo esta diretriz pode ter sido afetada por uma lacuna de publicação e, por sua vez, pode ter desencorajado os investigadores a publicar seus resultados após o seu lançamento.