Décadas de investigação estabeleceram um papel central para a disfunção pré-sináptica mesostriatal da dopamina, em particular a elevada síntese e capacidade de liberação de dopamina, na patologia da psicose1, 2. A questão de como exatamente o aumento da síntese e da capacidade de liberação de dopamina striatal causa os sintomas e sinais de psicose, entretanto, permanece sem solução2, 3,
O papel da dopamina nos gânglios basais foi primeiramente pensado puramente em termos de função motora. Estudos eletrofisiológicos subsequentes em animais estabeleceram um papel no processamento e motivação das recompensas4. Estudos pré-clínicos recentes demonstraram que a sinalização mesostriatal da dopamina tem um papel muito mais matizado na cognição, e em particular um papel crítico no processamento da saliência dos estímulos5. Essas percepções podem preencher a lacuna explicativa entre neurobiologia e fenomenologia, explicando como a disfunção da dopamina pode estar subjacente aos sintomas psicóticos.
Linhas de evidência evasivas indicam que a esquizofrenia é um distúrbio de sinalização anormal da dopamina. As drogas que aumentam a liberação de dopamina striatal podem causar psicose, e a potência de um medicamento antipsicótico é proporcional à sua capacidade de antagonizar os receptores D2/36. Estudos usando tomografia por emissão de pósitrons (PET) fornecem evidências robustas de que a síntese e a capacidade de liberação de dopamina estão elevadas em pacientes com esquizofrenia em comparação com indivíduos controle, tanto no estriato1 quanto na origem do cérebro médio dos neurônios7. Além disso, essas elevações também são vistas em pacientes com alto risco de desenvolver psicose esquizofrênica8 e estão especificamente ligadas àqueles que mais tarde desenvolvem psicose9. Assim, a disfunção dopaminérgica estriatal tem sido proposta como um caminho final comum que leva à psicose na esquizofrenia6. Para responder à questão de como essa anormalidade neuroquímica está relacionada aos sintomas e sinais da psicose, é instrutivo considerar o que se sabe sobre a função da sinalização de dopamina mesostriatal no cérebro saudável.
Estudos eletrofisiológicos iniciais em animais mostraram que a atividade na via mesolimbica dopaminérgica aumenta transitoriamente após a apresentação de recompensas inesperadas ou estímulos de previsão de recompensas, mas diminui quando uma recompensa esperada é omitida. Esta actividade tem sido interpretada como um marcador da saliência do incentivo, sustentando a selecção motivada da acção4. No entanto, os neurónios da dopamina do meio-cérebro não são homogéneos: enquanto uma proporção codifica o valor motivacional para resultados positivos, como a alimentação, engendrando a procura de comportamento e aprendizagem de valor4 , outros respondem a uma reacção saliente mas não recompensadora (por exemplo, aversivos), codificando um sinal de saliência motivacional que desencadeia comportamentos de orientação e exploração5.
Articulações precoces da hipótese de saliência aberrante da esquizofrenia propuseram que a liberação desordenada de dopamina mesostriatal resulta em uma superatribuição de significado e valor motivacional (saliência de incentivo) a eventos ambientais irrelevantes2. Evidências suportando o caráter heterogêneo da sinalização de dopamina faseada5, contudo, sugerem que a disfunção dopaminérgica pode contribuir para uma má atribuição de saliência mais multifacetada envolvendo tanto sinalização recompensadora quanto aversiva. Isto pode levar a que o mundo pareça grávida de significado, gerando sentimentos de apreensão e uma sensação de que o mundo mudou de alguma forma ainda incerta. Estas experiências são características da fase prodrómica da esquizofrenia2, 3. Jaspers10 referiu-se a isto como a atmosfera delirante, na qual “há alguma mudança que envolve tudo com uma luz sutil, penetrante e estranhamente incerta”.
Embora o relato aberrante da saliência da atmosfera delirante seja apelativo, é menos intuitivo como experiências anómalas levam a sintomas psicóticos positivos. As teorias cognitivas da psicose oferecem uma explicação. Os pacientes que experimentam delírios paranóicos tendem a exibir um estilo de pensamento “pessimista” e “externalizante”, que pode se desenvolver após a exposição a adversidades sociais e traumas infantis11 (ver também Peters et al12 neste número da revista). As experiências perplexas, quando interpretadas através deste processo de avaliação tendenciosa, podem ser vistas como ameaçadoras e incontroláveis, dando origem a idéias persecutórias, idéias de referência e ilusões de controle11. Por extensão, quando a saliência é mal atribuída a representações internas e ações auto-geradas, esses fenômenos podem ser interpretados como gerados externamente3 , dando origem a alucinações verbais auditivas e fenômenos de passividade. Como a adversidade infantil também pode sensibilizar o sistema dopaminérgico, as teorias cognitivas da psicose fornecem uma importante ligação entre os fatores de risco sócio-desenvolvimentais, o substrato neurobiológico e a experiência subjetiva da esquizofrenia11.
Mais recentes formulações da hipótese de saliência da esquizofrenia foram informadas por relatos computacionais da função cerebral, que destacam o papel das interações cortical-subcortical na integração das informações sensoriais recebidas com modelos internos existentes no mundo. Sob esta perspectiva, a informação sensorial é saliente quando viola o modelo preditivo do mundo do cérebro, representado nas regiões corticais. Desvios persistentes entre estímulos sensoriais previstos e reais conduzem a mudanças adaptativas no modelo de mundo do cérebro3. Este processo é finamente modulado pela transmissão subcortical de dopamina, de tal forma que mesmo anormalidades sutis na sinalização de dopamina podem resultar em mudanças radicais mal adaptadas ao modelo mundial do cérebro, que podem se manifestar clinicamente como falsas crenças e percepções3.
Investigação da atribuição de saliência na esquizofrenia tem se concentrado principalmente em tarefas de antecipação da idade. Em estudos de ressonância magnética funcional (fMRI), pacientes com esquizofrenia geralmente mostram ativação reduzida na via mesolímbica (área tegmental ventral e estriato ventral) após a apresentação de estímulos de previsão de recompensa, e respostas neuronais exageradas a estímulos “neutros”, em comparação a indivíduos controle13. Essas alterações estão presentes em pacientes não medicados e em pacientes de primeiro episódio. Além disso, há uma correlação entre anormalidades de sinalização mesolímbica e sintomas positivos e negativos.
Em estudos que têm a atribuição de saliência operacionalizada, pacientes medicados com esquizofrenia demonstram atribuição de saliência adaptativa prejudicada, e pacientes delirantes exibem mais atribuição de saliência aberrante do que pacientes não delirantes. Além disso, a atribuição de saliência aberrante é mais elevada em indivíduos com risco ultra-alto de psicose em comparação com voluntários saudáveis, e tanto a atribuição de saliência aberrante como as respostas de fMRI estriata ventral a estímulos irrelevantes estão correlacionadas com a gravidade dos sintomas semelhantes à ilusão14.
Apesar do apelo intuitivo do modelo de saliência aberrante, uma série de questões permanecem. Até o momento não houve demonstração direta de atividade dopaminérgica de fase aberrante em pacientes com esquizofrenia, devido a desafios metodológicos inerentes. Diferentes abordagens experimentais medem diferentes aspectos da função neuronal. A relação entre atividade eletrofisiológica (medida por registros de uma unidade) e liberação do transmissor (em estudos de voltametria, microdiálise e PET) é incompletamente compreendida, e confundida por neurotransmissores modulatórios e feedback do autorreceptor. Estas abordagens experimentais também têm uma resolução espacial e temporal muito diferente.
Em humanos, a ferramenta mais comumente usada para investigar os correlatos neuronais de atribuição de saliência aberrante é a fMRI, que não mede diretamente a atividade neuronal nem a liberação de dopamina, mas sim mudanças regionais no nível de oxigênio no sangue em uma escala de tempo de segundos. O PET, que permite a medição não invasiva da atividade dopaminérgica, tem uma resolução temporal que é várias ordens de magnitude maior que os estudos eletrofisiológicos animais nos quais a hipótese de saliência aberrante é baseada.
Finalmente, permanece em aberto a questão se a atribuição de saliência aberrante é suficiente para explicar todo o espectro de sintomas em psicose, e se esta anormalidade é específica da esquizofrenia. A hipótese pode explicar a atmosfera delirante e a formação de ilusões, mas é menos claro como ela se estende à alienação do pensamento e alucinações. Além disso, evidências recentes sugerem que as respostas da fMRI estriada ventral à recompensa antecipada também são reduzidas na dependência do álcool e no transtorno depressivo maior15, e mais estudos comparativos são necessários para entender a natureza específica do processamento da saliência aberrante na esquizofrenia.
A hipótese da saliência aberrante tem o potencial de preencher a lacuna explicativa entre as características biológicas, psicológicas e comportamentais da esquizofrenia2, 3. Para que a hipótese seja rigorosamente testada, no entanto, a lacuna entre estudos animais e humanos deve ser colmatada. Estudos pré-clínicos que empregam registros eletrofisiológicos e neuroimagens nos mesmos animais, empreendendo tarefas comportamentais clinicamente relevantes, serão críticos para este esforço. Estudos humanos que combinem múltiplas modalidades de imagem (por exemplo, fMRI, PET) com marcadores comportamentais e fisiológicos de atribuição de saliência são necessários para explorar como as diferenças interindividuais na síntese de dopamina e na actividade neuronal relacionada com a saliência estão relacionadas14. Finalmente, estudos longitudinais investigando pacientes em múltiplos estágios do processo da doença, desde o pródromo até psicoses e recaídas estabelecidas, irão testar se a atribuição de saliência aberrante está implicada causalmente em psicoses.
Se for possível demonstrar que a atribuição de saliência aberrante, causada por disfunção dopaminérgica, é o componente final no caminho causal que leva à psicose, então a abordagem terapêutica mais eficaz provavelmente envolverá medicação visando a disfunção dopaminérgica pré-sináptica para amortecer a atribuição de saliência aberrante, seguida por um programa de psicoterapia para ajudar o paciente a reavaliar o seu modelo do mundo, e reinterpretar o seu lugar dentro dele. Finalmente, estudos modulando diretamente o sistema dopaminérgico e medindo as mudanças associadas na avaliação psicológica fornecerão a prova final de que a hipótese da saliência aberrante faz a ponte entre a neurobiologia e os sintomas da psicose.
Oliver D. Howes, Matthew M. NourInstitute of Psychiatry, Psychology & Neuroscience, King's College London, London, UK, and Psychiatric Imaging Group, MRC Clinical Sciences Centre, Imperial College London, London, UK