DISCUSSÃO
Resultados desta análise pós-hoc de 3 ensaios aleatórios e controlados de aumento do aripiprazol de ADT sugerem que o aripiprazol adjuntivo está associado a efeitos benéficos modestos na função sexual em alguns pacientes. Esses benefícios foram manifestados principalmente pela melhora significativa no “interesse em sexo” e “satisfação sexual” em mulheres após o tratamento com aripiprazol adjuntivo em comparação com aqueles tratados com placebo. Importante, a melhora da função sexual foi independente da melhora dos sintomas depressivos.
Impairment of sexual functioning is frequently associated with major depression,12 e tratamentos também demonstraram contribuir para o surgimento ou exacerbação da disfunção sexual, particularmente SSRIs, SNRIs e TCAs.3 Nesta análise, talvez não surpreendentemente, foram observadas correlações estatisticamente significativas entre melhora dos sintomas da depressão e melhora da função sexual para a maioria dos itens de função sexual, tanto em homens quanto em mulheres. Para explorar melhor a relação entre melhora da função sexual e sintomas de depressão após o tratamento com aripiprazol, foram realizadas mais análises das mudanças nos itens de MGH-SFI, controlando a melhora dos sintomas depressivos. Ao controlar para a mudança na pontuação total do MADRS a partir da linha de base duplo-cego, as melhorias na função sexual após o tratamento com aripiprazol adjunto não foram estatisticamente significativas nos homens. Isto pode ser devido ao fato de que havia muito poucos homens na análise para alcançar o poder estatístico suficiente ou que o aripiprazol tem menos efeito sobre os componentes físicos da função sexual nos homens. No item “alcançar orgasmo”, pacientes com aripiprazol adjunto relataram menos melhora do que os pacientes com placebo adjunto, sugerindo que o aripiprazol adjunto em homens não irá piorar a função sexual em comparação com a monoterapia ADT.
Em contraste, melhorias na função sexual foram demonstradas independentemente da melhora dos sintomas depressivos nos 2 itens de MGH-SFI relacionados à libido e satisfação sexual. A descoberta de que o aripiprazol adjunto pode melhorar a função sexual em mulheres independentemente dos benefícios na própria depressão sugere um potencial efeito direto do aripiprazol na função sexual em mulheres com MDD. A função sexual reduzida nas mulheres é geralmente multifactorial e associada a uma variedade de factores psicológicos, tais como a qualidade das relações interpessoais, imagem corporal, auto-estima sexual e ajustamento psicossexual prévio, pelo que os resultados têm relevância clínica para os clínicos que consideram o aripiprazol adjuntivo para as suas pacientes que não respondem ao TDA.22 Os índices de melhora geral do MGH-SFI desde a mudança de medicação não foram significativamente diferentes entre o aripiprazol adjunto e o placebo adjunto em homens ou mulheres, embora a sensibilidade desta questão para detectar melhorias na função sexual com tratamento não tenha sido sistematicamente avaliada.
É interessante notar que as melhorias da função sexual nas mulheres foram observadas principalmente nos componentes mais emocionais da função sexual, especificamente, melhorias nos itens de libido e satisfação sexual do MGH-SFI. Ao considerar as razões para um efeito específico de gênero, uma possibilidade é que as melhorias na função sexual podem estar relacionadas ao aumento dos efeitos dopaminérgicos do aripiprazol quando adicionado ao ADT, especialmente porque a dopamina é conhecida por ter um efeito positivo no desejo e excitação sexual nas mulheres e pode promover a vontade de continuar a atividade sexual após o seu início.22
Em apoio a esta hipótese, estudos pré-clínicos demonstraram que o aripiprazol adjunto ao escitalopram da SSRI reverteu a ação inibitória do escitalopram sobre a taxa de disparo de serotonina, norepinefrina e neurônios dopaminérgicos. Como as taxas de disparo dos neurônios serotonina e dopamina não foram diminuídas pela combinação de escitalopram e aripiprazole, a atividade agonística direta 5-HT1A e D2 do aripiprazole pode contribuir para melhorar a transmissão global de serotonina e dopamina.23 Também é possível que a atividade agonista parcial do aripiprazole nos receptores dopaminérgicos D2 e D3 possa aumentar ainda mais a atividade dopaminérgica em pacientes com depressão. As mulheres podem responder melhor ao tipo de disfunção sexual melhorada pelo tratamento com agentes dopamina-moduladores, refletindo diferenças na endocrinologia e na fisiologia do ciclo normal de resposta sexual entre homens e mulheres. É bem possível que a satisfação sexual nas mulheres seja mais afetada por melhorias na libido do que nos homens, nos quais a satisfação sexual pode refletir mais de perto as melhorias nos aspectos mais físicos da sexualidade, como a capacidade de alcançar o orgasmo ou manter a ereção. Mais estudos são necessários para compreender melhor os mecanismos subjacentes à melhoria da função sexual observada com aripiprazol e para examinar as razões potenciais para o efeito diferencial entre homens e mulheres.
Similiar aos achados aqui relatados, bupropiona – um inibidor da recaptação de norepinefrina e dopamina sem efeitos diretos na neurotransmissão serotonérgica – também foi demonstrado que aumenta o desejo de se envolver em atividade sexual, assim como aumentar a freqüência do envolvimento em atividade sexual, mas não outros aspectos da função sexual.12 É também interessante notar que a flibanserina, um medicamento que foi inicialmente desenvolvido como antidepressivo, mostrou-se eficaz no tratamento de mulheres pré-menopausadas com transtorno de desejo sexual hipoativo.24,25 Flibanserin é um agonista nos receptores de serotonina 5-HT1A e um antagonista nos receptores de serotonina 5-HT2A e pensa-se que age modulando os sistemas neurotransmissores de dopamina e norepinefrina, levando assim a uma resposta sexual saudável.26,27
Principais achados de um estudo aberto de 26 semanas em pacientes com esquizofrenia mostraram que o tratamento com aripiprazol estava associado com melhorias na função sexual usando a escala ASEX, bem como com reduções médias nos níveis de prolactina sérica, embora não tenha sido encontrada nenhuma correlação significativa entre a função sexual e os níveis de prolactina.13 Da mesma forma, nosso estudo também falhou em mostrar uma correlação consistente entre mudanças nos níveis de prolactina e mudanças na função sexual. Assim, parece improvável que a redução nos níveis de prolactina com o tratamento com aripiprazol adjunto tenha contribuído para as melhorias na função sexual experimentadas nessas pacientes, especialmente porque essa correlação não foi observada no MGH-SFI em mulheres que mostraram maior melhora com o tratamento. Entretanto, estudos relacionados à hiperprolactinemia com disfunção sexual encontraram mais associação em homens do que em mulheres, sugerindo que os homens podem ser mais sensíveis do que as mulheres à disfunção sexual relacionada à hiperprolactinemia.14
Os achados deste estudo devem ser considerados com várias limitações em mente. Primeiro, o estudo não tentou identificar as possíveis causas subjacentes da disfunção sexual, o que é uma consideração dado o conhecido impacto de doenças mentais e físicas na função sexual28 e as análises não fizeram distinção entre pacientes que podem ter disfunção sexual induzida por ADT ou disfunção sexual induzida por depressão. No entanto, dado que as melhorias observadas foram independentes da mudança da linha de base duplo-cego no escore total do MADRS, podemos supor que o tratamento adjunto do aripiprazol ajudou a amenizar a disfunção sexual induzida por ADT. Outros estudos serão necessários para estabelecer quais tipos específicos de disfunção sexual se beneficiam do tratamento adjuvante com aripiprazol e para estabelecer explicitamente se a melhora é específica à disfunção sexual induzida por ADT ou à disfunção sexual conseqüente à depressão.
Segundo, este estudo utilizou o MGH-SFI, que é derivado do ASEX, para avaliar a função sexual. Embora o MGH-SFI tenha sido validado em pacientes psiquiátricos masculinos21, ele não foi especificamente validado em pacientes femininos. Em terceiro lugar, esses estudos não foram capacitados para detectar diferenças nos itens de MGH-SFI e, portanto, todos os valores significativos devem ser considerados exploratórios e com essa limitação em mente. Em quarto lugar, os efeitos do tratamento foram modestos, e a significância clínica da melhora observada é desconhecida. Quinto, os efeitos sobre a função sexual do aripiprazol como coadjuvante das TDA individuais não foram avaliados; os benefícios do aripiprazol adjunto podem variar com base nos tipos de antidepressivos e sua propensão subjacente a causar disfunção sexual.
Sixth, os dados desta análise vieram de ensaios clínicos controlados em uma população definida, predominantemente de pacientes brancos. Com isso em mente, os achados podem não generalizar para uma população de pacientes mais ampla, por exemplo, aqueles em uma fase inicial do tratamento ou pacientes com condições médicas simultâneas que podem impactar a função sexual. Finalmente, a variabilidade individual nos níveis de prolactina pode ser responsável pela falta de uma correlação significativa consistente entre mudança na função sexual e prolactina; assim, a importância da prolactina e da disfunção sexual não deve ser descartada.
Em conclusão, pacientes na presente análise post hoc identificados como respondedores inadequados à TDA, e assim elegíveis para tratamento com aripiprazol adjunto ou placebo adjunto, tiveram disfunção sexual moderada na linha de base duplo-cego. O aripiprazol adjuntivo teve um efeito positivo significativo em alguns dos componentes mais emocionais da função sexual nas mulheres – como a libido e a satisfação sexual – que foram em grande parte independentes da melhora dos sintomas depressivos.
Nomes de drogas: aripiprazol (Abilify), bupropion (Aplenzin, Wellbutrin, e outros), escitalopram (Lexapro), fluoxetina (Prozac e outros), mirtazapina (Remeron e outros), paroxetina (Paxil, Pexeva, e outros), sertralina (Zoloft e outros), venlafaxina (Effexor e outros).
Conflitos de interesse potenciais: O Dr Fava recebeu apoio financeiro/pesquisa da Abbott, Alkermes, Aspect Medical Systems, AstraZeneca, BioResearch, Brain Cells, Bristol-Myers Squibb, Cephalon, Clinical Trial Solutions, Eli Lilly, Forest, Ganeden, GlaxoSmithKline, J & J, Lichtwer Pharma GmbH, Lorex, NARSAD, National Center for Complimentary and Alternative Medicine, National Institute on Drug Abuse, National Institute of Mental Health, Novartis, Organon, PamLab, Pfizer, Pharmavite, Roche, Sanofi-Aventis, Shire, Solvay, Synthelabo, e Wyeth-Ayerst; atuou como consultor para ou nos conselhos consultivos da Abbott, Amarin, Aspect Medical Systems, AstraZeneca, Auspex, Bayer AG, Best Practice Project Management, BioMarin, Biovail, BrainCells, Bristol-Myers Squibb, Cephalon, Clinical Trials Solutions, CNS Response, Compellis, Cypress, Dov, Eisai, Eli Lilly, EPIX, Euthymics Bioscience, Fabre-Kramer, Forest, GlaxoSmithKline, Grunenthal GmBH, Janssen, Jazz, J & J, Knoll, Labopharm, Lorex, Lundbeck, MedAvante, Merck, Methylation Sciences, Neuronetics, Novartis, Nutrition 21, Organon, PamLab, Pfizer, PharmaStar, Pharmavite, Precision Human Biolaboratory, Psicogénica, Psilina-Neurociências, Ridge Diagnostics, Roche, Sanofi-Aventis, Schering-Plough, Sepracor, Solvay, Somaxon, Somerset, Synthelabo, Takeda, Tetragenex, TransForm, Transcept, Vanda e Wyeth-Ayerst; tem tido afiliações de oradores/publicação com Adamed, Advanced Meeting Partners, American Psychiatric Association, American Society of Clinical Psychopharmacology, AstraZeneca, Belvoir, Boehringer-Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, Cephalon, Eli Lilly, Forest, GlaxoSmithKline, Imedex, MGH Psychiatry Academy/Primedia, MGH Psychiatry Academy/Reed-Elsevier, Novartis, Organon, Pfizer, PharmaStar, UBC, e Wyeth-Ayerst; tem participações na Compellis; recebe royalties de direitos autorais para o Massachusetts General Hospital Cognitive and Physical Functioning Questionnaire (CPFQ), a escala Discontinuation Emergent Signs Symptoms (DESS), e a entrevista aos critérios SAFER; e tem pedidos de patente para SPCD e para uma combinação de azapirones e bupropiona em distúrbios depressivos graves. O Dr. Dording recebeu apoio de pesquisa da Abbott, Alkermes, Aspect Medical Systems, AstraZeneca, Bristol-Myers Squibb, Cephalon, Eli Lilly, Forest, GlaxoSmithKline, J & J, Lichtwer Pharma GmbH, Lorex, Novartis, Organon, PamLab, Pfizer, Pharmavite, Roche, Sanofi-Aventis, Solvay, Synthelabo, e Wyeth-Ayerst; serviu como consultor para ou no conselho consultivo da Takeda; e serviu no gabinete de oradores da Wyeth-Ayerst. Os Drs. Baker, Berman e Mankoski e o Sr. Eudicone são empregados e acionistas da Bristol-Myers Squibb. O Dr. Owen é um antigo empregado da Bristol-Myers Squibb. O Dr Tran é um antigo empregado e o Dr Forbes é um empregado atual da Otsuka Pharmaceutical Development & Comercialização.
Fundação/suporte: Este estudo foi apoiado pela Bristol-Myers Squibb, Princeton, Nova Jersey, e Otsuka Pharmaceutical Co, Ltd, Tóquio, Japão. O apoio editorial para a preparação deste manuscrito foi fornecido pela Ogilvy Healthworld Medical Education; o financiamento para apoio editorial foi fornecido pela Bristol-Myers Squibb.
Apresentação anterior: Apresentado em parte na 160ª Reunião Anual da Associação Psiquiátrica Americana; 19-24 de maio de 2007; San Diego, Califórnia; e a reunião do Institute on Psychiatric Services; 2-5 de outubro de 2008; Chicago, Illinois.