Aripiprazol: visão geral do perfil farmacológico
Receptores neurotransmissores representam o alvo sináptico primário das DPA. A importância dos mecanismos receptores é pelo menos tripla: primeiro, pensa-se que, ligando-se a receptores específicos, as DPA podem normalizar a atividade alterada de neurotransmissores selecionados, que contribuem para as anormalidades funcionais que estão presentes em pacientes esquizofrênicos e bipolares. Em segundo lugar, a interação dos receptores inicia uma série de eventos intracelulares que eventualmente levarão a mudanças na expressão gênica e a modificações estruturais mais profundas que são críticas para a melhoria a longo prazo e a estabilização do paciente. Por último, os perfis receptores são freqüentemente responsáveis pela ocorrência de efeitos colaterais indesejáveis que podem dificultar a adesão do paciente e o tratamento.
Ao examinar o perfil receptor do aripiprazole, deve-se considerar semelhanças e diferenças não apenas em relação às APDs de primeira geração (FGAs), mas também em relação às APDs de segunda geração (SGAs). De fato, tornou-se evidente que as APDs apresentam perfis farmacodinâmicos bastante heterogêneos que podem levar a diferentes efeitos sinápticos e pós-sinápticos.16,17
Uma característica comum da atividade das APDs é representada por seus efeitos inibidores na neurotransmissão da dopamina, particularmente nos receptores dopaminérgicos D2/D3. A interação dos APDs com os receptores dopaminérgicos D2/D3 é essencial para a atividade antipsicótica,18 e pode normalizar a função dopaminérgica excessiva em regiões subcorticais. No entanto, este efeito pode ser alcançado através de diferentes mecanismos. Em primeiro lugar, há uma clara distinção entre AGAs e SGAs: enquanto os AGAs são potentes antagonistas dos receptores dopaminérgicos D2/D3 e determinam o bloqueio proeminente dos receptores, os SGAs têm menor afinidade pelos receptores dopaminérgicos D2 o que, em alguns casos, pode ser devido à taxa de dissociação mais rápida do receptor.19
Foi também demonstrado, principalmente através de experimentos in vitro, que a maioria dos APDs pode agir como agonistas inversos, o que implica que eles podem reduzir a atividade constitutiva basal nos receptores D2/D3.20
A principal característica do aripiprazol é representada pela sua atividade como agonista parcial nos receptores de dopamina D2, o que diferencia este fármaco da FGA e SGA.21
A definição de agonista parcial implica na capacidade de ligar e ativar um determinado receptor, mas com eficácia parcial em relação ao agonista total, o que significa que a atividade do agonista parcial fica entre um agonista normal e um antagonista. Isso sugere que a droga pode efetivamente “substituir” o neurotransmissor endógeno em um determinado local receptor, sendo as conseqüências disso dependentes do estado funcional do neurotransmissor. De fato, em termos gerais, se houver uma ativação excessiva do neurotransmissor em um dado receptor, o agonista parcial irá interagir com o receptor e reduzirá a resposta funcional. Entretanto, sob condições de transmissão defeituosas, os agonistas parciais serão capazes de restaurar, pelo menos em parte, a função fisiológica do neurotransmissor, aproveitando sua capacidade de ativar o receptor dado. Como isso pode contribuir para a atividade clínica do aripiprazole na esquizofrenia? Sabemos que os sintomas psicóticos estão principalmente associados ao aumento da neurotransmissão de dopamina em áreas mesolímbicas e ativação excessiva dos receptores de dopamina D2.22,23
FGAs, sendo potentes antagonistas desses receptores, podem efetivamente prevenir a ativação dos receptores de dopamina D2 e reduzir os sintomas psicóticos. Entretanto, sabe-se que se mais de 80% dos receptores de dopamina D2 são bloqueados por DPA, a melhora dos sintomas psicóticos está associada a um aumento da incidência de efeitos colaterais motores, bem como a níveis elevados de prolactina em circulação. Isto ocorre em alto grau com FGAs, mas menos com SGAs que, através de diferentes mecanismos, podem determinar um bloqueio menos pronunciado dos receptores dopaminérgicos D2. Por outro lado, o aripiprazol, em virtude de sua alta afinidade com esses receptores, resulta em alta ocupação dos receptores de dopamina D2, com a dose mínima efetiva de 10 mg produzindo >80% de ocupação dos receptores, atingindo 90%-94% em doses mais altas (30 mg).24
A alta ocupação dos receptores D2 com aripiprazol ocorre sem induzir sintomas extrapiramidais na maioria dos sujeitos, devido ao fato de que seu agonismo parcial produz um nível muito menor de antagonismo funcional da neurotransmissão mediada por receptores D2 do que o observado com antagonistas completos.20,21,24,25
O termo “antagonismo funcional” significa separar a ocupação receptora de uma determinada droga dos efeitos funcionais produzidos pela interação droga-receptor. De fato, para antagonistas clássicos de receptores (FGAs e SGAs), uma vez que o bloqueio de receptores é igual à ocupação de receptores, os efeitos funcionais dependerão da extensão da ocupação. Por outro lado, no caso dos agonistas parciais, como o aripiprazol, a extensão do bloqueio do receptor deve-se à ocupação menos sua atividade intrínseca, indicando que o efeito funcional produzido pela droga não é proporcional à ocupação do receptor. Assim, no caso do aripiprazol, isto acabará por contribuir para a ativação patológica excessiva de receptores de dopamina D2, preservando a neurotransmissão fisiológica.
Estudos realizados em roedores têm proporcionado suporte para a separação entre a ocupação do receptor de dopamina D2 e o antagonismo funcional do receptor com as DPA. De fato, enquanto haloperidol e risperidona induzem catalepsia (considerada como substituto dos efeitos colaterais motores) em doses que produzem >80% de ocupação do receptor de dopamina D2, o aripiprazol, apesar da maior ocupação do receptor (>90%), não induziu catalepsia. A maior ocupação do receptor com aripiprazol foi necessária para atingir efeitos comportamentais na resposta condicionada de prevenção, um substituto para atividade antipsicótica.26
Avidência para o perfil farmacológico do aripiprazol nos receptores de dopamina D2 não se limita à ausência de efeitos colaterais motores, mas vem de uma análise da escala subjetiva de bem-estar dos pacientes tratados com aripiprazol. De facto, o bloqueio extensivo dos receptores de dopamina D2 está associado a experiências disfóricas, que podem também envolver regiões extrastriais do cérebro. De fato, Mizrahi et al. demonstraram que os pacientes passaram de antipsicóticos antagonistas (risperidona, olanzapina) para aripiprazol, apesar da altíssima ocupação dos receptores de dopamina D2 (82%-99%), efeito que se manteve por 6 meses.27
alguns dos mecanismos aqui descritos também são relevantes para a atividade do aripiprazol no distúrbio bipolar, particularmente para o controle dos sintomas maníacos.8
Indeed, embora episódios maníacos estejam provavelmente associados a múltiplas disfunções, afetando neurotransmissores, bem como vias de sinalização intracelular, a hiperatividade da dopamina tem sido indicada há muito tempo como um fator causador de mania aguda.28
Hence, semelhante aos FGAs e SGAs, os efeitos antimânicos do aripiprazol são presumivelmente devidos à sua capacidade de reduzir a hiperatividade dos receptores de dopamina D2 em regiões chave do cérebro. Em resumo, o potencial do aripiprazol como agonista parcial será reduzir a hiperactividade do sistema dopaminérgico ao nível estabelecido pela sua actividade intrínseca (dependendo da concentração da droga), bem como a função dos sistemas a jusante dos receptores dopaminérgicos. Além disso, como agonista parcial, é pouco provável que o aripiprazol produza o up-regulation dos receptores dopaminérgicos D2, o que representa uma consequência geral do tratamento prolongado com antagonistas dos receptores dopaminérgicos D2. De fato, o tratamento crônico com aripiprazol impede o desenvolvimento de supersensibilidade à dopamina e psicose potencialmente supersensitiva, sugerindo que suas propriedades estabilizadoras podem ser úteis para pacientes com esquizofrenia resistente ao tratamento.29
Os potenciais benefícios associados ao agonismo parcial do aripiprazol nos receptores de dopamina D2 não se limitam ao estado hiperdopaminérgico associado a sintomas psicóticos, mas também podem ser relevantes para a redução da atividade do córtex pré-frontal, o que tem importantes implicações na função cognitiva.30,31
Embora o comprometimento cognitivo em sujeitos esquizofrênicos não se deva apenas à disfunção dopaminérgica, mas envolva outros neurotransmissores através de um complexo conjunto de mecanismos, acredita-se que a redução da atividade dopaminérgica no córtex pré-frontal possa contribuir para alterações clínicas.32
Segundo essa base, um bloqueio excessivo dos receptores de dopamina D2, ocorrendo em sujeitos tratados com AGF, resulta em comprometimento adicional e pode piorar o resultado clínico. Como é esperado que o sistema dopaminérgico no córtex pré-frontal esteja hipoativo em esquizofrênicos, o agonismo parcial do aripiprazol pode restaurar, pelo menos em parte, essa neurotransmissão defeituosa, levando assim a uma estabilização do sinal dopaminérgico.33
Existem também evidências de que o perfil único do aripiprazol não se deve apenas à sua atividade como agonista parcial nos receptores dopaminérgicos D2, mas pode ser a conseqüência de sua seletividade funcional nos receptores dopaminérgicos D2, um conceito que amplia o impacto do aripiprazol na transmissão dopaminérgica.34
Indeed, alguns dos efeitos do aripiprazol não podem ser explicados apenas com base no seu agonismo parcial. Por exemplo, o aripiprazol mostra diferentes potências na modulação das vias de sinalização intracelular acopladas aos receptores D2. De fato, sabe-se que a estimulação de receptores do tipo D2 não só leva à inibição do acúmulo de AMPc, mas modula outras vias, incluindo as fosfolipases, canais iônicos (os principais efeitos se devem à regulação dos canais K+ através das subunidades Gβγ), e MAPK.35,36
Aripiprazol tem baixa potência para a ativação do MAPK, em comparação com seus efeitos na liberação de ácido araquidônico ou na inibição do acúmulo de AMPc.37
Isso sugere que a capacidade do aripiprazol de regular a função dopaminérgica não dependerá apenas da atividade do sistema (hiperatividade dopaminérgica para psicose e hipoactividade dopaminérgica para disfunção cognitiva), mas também do meio celular onde os receptores dopaminérgicos D2 são expressos.34-37
Similar aos SGAs, o aripiprazol também pode interagir com outros receptores neurotransmissores, alguns dos quais podem contribuir para a sua atividade terapêutica. Em relação ao sistema serotonérgico, o aripiprazol tem afinidade significativa (5-30 nM) para vários receptores de serotonina (5-HT1A, 5-HT2A, 5-HT2B, e 5-HT7).21,38
A atividade nos receptores 5-HT2a é semelhante àquela relatada para a maioria dos SGAs que efetivamente bloqueiam esses receptores, um mecanismo que também pode modular a função dos neurônios dopaminérgicos em nível cortical e subcortical.16,39
Em particular, o bloqueio dos receptores 5-HT2A pode aumentar a liberação de dopamina a nível striatal (reduzindo assim a incidência de efeitos colaterais motores) e no córtex pré-frontal onde, como mencionado acima, a diminuição da transmissão dopaminérgica contribui para a disfunção cognitiva. Além disso, em sujeitos humanos, o aripiprazol apresenta maior ocupação nos receptores D2 (87%) do que nos receptores 5-HT2A (52%), sugerindo que, diferente dos SGAs, seu perfil “atípico” não está relacionado a um alto perfil de ligação 5-HT2A/D2.39
Aripiprazol também é um agonista parcial nos receptores 5-HT1A, propriedade compartilhada por outros antipsicóticos, tais como quetiapina, clozapina, ziprasidona, asenapina e lurasidona.40,41
Drogas caracterizadas por agonismo “equilibrado” do receptor 5-HT1A e antagonismo D2 (ou agonismo parcial) podem ser eficazes no tratamento de uma gama mais ampla de sintomas de esquizofrenia, incluindo sintomas depressivos e cognitivos, e ser melhor toleradas do que os antipsicóticos existentes.16,40,42
No entanto, deve-se ter em mente que estudos humanos descobriram que o aripiprazol apresenta baixa ocupação in vivo de receptores 5-HT1A,24 um resultado compartilhado por estudos recentes com roedores, lançando algumas dúvidas sobre o papel deste receptor na atividade clínica do aripiprazol. Curiosamente, estudos pré-clínicos demonstraram que anormalidades comportamentais no modelo de esquizofrenia por fencyclidina podem ser restauradas pelo aripiprazole também através de mecanismos receptores de 5-HT1A. Em particular, os déficits de isolamento social, bem como o comprometimento da memória de reconhecimento produzido pelo antagonista receptor do glutamato N-metil-D-aspartate, a fencyclidina, podem ser amenizados pelo aripiprazol; um efeito que é prevenido pelos antagonistas receptores do 5-HT1A.43,44
Aripiprazol exibe afinidade insignificante para os receptores muscarínicos21 que, combinado com sua atividade agonista parcial para os receptores D2 e 5-HT1A, poderia explicar as melhorias relatadas nas funções neurocognitivas de pacientes esquizofrênicos tratados com aripiprazol.45
Em resumo, semelhante a outros SGAs, o aripiprazol tem boa afinidade para vários receptores monoamínicos que, em combinação com a atividade nos receptores dopamina D2, podem fornecer um valor agregado para sua eficácia terapêutica na esquizofrenia, bem como no distúrbio bipolar.
Os perfis dos receptores também são importantes para a incidência de efeitos colaterais associados à terapia antipsicótica. Enquanto uma melhora geral dos efeitos colaterais motores e hiperprolactinemia tem sido observada com aripiprazol (agonista parcial), bem como com outros SGAs (devido ao seu diferente impacto sobre os receptores de dopamina D2),46,47 atenção tem sido dedicada a outros efeitos colaterais importantes, como ganho de peso, dislipidemia, diabetes e risco cardiometabólico.48,49
Embora esses efeitos sejam provavelmente o resultado de mecanismos complexos, pode haver uma predisposição dos pacientes esquizofrênicos e bipolares para desenvolver esses distúrbios, que podem ser exacerbados pela terapia antipsicótica.50
O maior correlato único para o ganho de peso associado à terapia antipsicótica é considerado o antagonismo nos receptores H1-histamínicos,51,52 provavelmente em conjunto com o antagonismo dos receptores 5-HT2c da serotonina. A afinidade moderada do aripiprazol para os receptores H1-histamínicos pode, portanto, explicar sua propensão mínima para induzir ganho de peso.51
Sedação também é devida, embora não exclusivamente, ao antagonismo dos receptores H1. Embora a sedação possa ser necessária, e seja necessária durante episódios psicóticos ou maníacos agudos, ela representa um fator negativo para o tratamento a longo prazo e para a recuperação funcional de pacientes esquizofrênicos e bipolares. A vantagem inicial associada com o uso de APDs caracterizados por alta afinidade nos receptores de histamina H1 pode então tornar-se um inconveniente quando os efeitos sedativos não são mais necessários. O aripiprazol tem propriedades sedativas baixas devido ao seu antagonismo modesto nos receptores H1. Por este motivo, durante uma fase inicial do tratamento pode ser útil em associação com uma benzodiazepina, a qual pode ser retirada quando o episódio agudo terminar (ver secção: Como gerir uma resposta parcial).
Como será discutido em detalhes mais adiante, o conhecimento dos perfis dos receptores aripiprazole é importante não só para uma melhor compreensão da sua atividade clínica, mas também para o manejo apropriado dos procedimentos de comutação de outros antipsicóticos que podem ou não compartilhar perfis farmacodinâmicos similares.
Se os mecanismos receptores representam eventos sinápticos primários, o impacto geral na função sináptica depende também de mecanismos secundários devido à modulação da liberação de neurotransmissores. A este respeito, e similar ao que tem sido relatado para outros SGAs, o aripiprazol pode aumentar o derrame de dopamina cortical, um efeito que pode persistir após a administração a longo prazo.16,53 Independentemente dos mecanismos que sustentam tal efeito, pode-se inferir que a capacidade de aumentar os níveis sinápticos de dopamina, ou de outros neurotransmissores, em regiões chaves do cérebro representa um valor adicional para a atividade antipsicótica e também pode contribuir para mudanças secundárias colocadas em movimento após a administração repetida de APDs.
Embora os mecanismos sinápticos sejam responsáveis por efeitos medicamentosos rápidos que levam ao controle da sintomatologia aguda, a estabilização do paciente e a melhora funcional estão provavelmente relacionadas a diferentes mecanismos que são colocados em movimento após o tratamento a longo prazo. Com este respeito, os eventos neuroadaptivos que se pensa melhorar a plasticidade e resiliência neuronal, representam um componente importante da exposição a drogas a longo prazo que eventualmente melhorará a capacidade de resposta e adaptação às condições ambientais, tais como estresse, que podem desencadear ou precipitar distúrbios psiquiátricos.16,54-56
Diferentes estudos têm demonstrado a capacidade dos SGAs em aumentar a expressão de fatores neurotróficos e aumentar a neurogênese, enquanto os FGAs têm um impacto negativo sobre esses mecanismos ou, no máximo, são desprovidos de qualquer atividade.16,17
Um número de estudos pré-clínicos tem sido realizado na investigação de alterações a longo prazo produzidas pela administração de aripiprazol na expressão gênica e proteínas neuroplásicas. Usando tecnologia de perfil de expressão gênica baseada em microarranjos, foi demonstrado que o tratamento prolongado (4 semanas) com aripiprazol (10 mg/kg) pode induzir, dentro do córtex frontal, expressão diferencial de genes envolvidos na regulação transcripcional e remodelação da cromatina, e de genes implicados na patogênese da psicose.57
Aripiprazol, mas não haloperidol, pode aumentar a atividade do promotor de BDNF, os níveis da proteína neurotrofina bem como os mecanismos de sinalização relacionados.58
Em linha com estes resultados, Park et al. mostraram que a administração crônica de aripiprazol aumenta a expressão hipocampal de BDNF em animais normais e, mais importante, contraria a redução dos níveis de BDNF produzidos pela exposição crônica ao estresse.59
Além disso, os efeitos protetores e neurotróficos do aripiprazol são compartilhados pela olanzapina, mas não pelo clássico haloperidol antipsicótico.59-61
Demos recentemente que o tratamento com aripiprazol crônico pode facilitar a transcrição da FBDN sob condições agudas desafiadoras, um efeito que é particularmente evidente no córtex pré-frontal.62
Este efeito pode representar um importante mecanismo que promoverá a resiliência sob condições adversas de estresse, uma habilidade que é defeituosa em pacientes com doença mental. Curiosamente Yoshimura et al. demonstraram que o tratamento subcrônico de pacientes com esquizofrenia do primeiro episódio com aripiprazol aumenta os níveis plasmáticos de BDNF.63
No total, esses resultados sugerem o potencial impacto do aripiprazol nos mecanismos “neurotróficos” que podem ser críticos para a recuperação funcional dos pacientes, uma propriedade que pode ser compartilhada por outros SGAs.16,17,60,64